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国内细胞免疫治疗:重启商业探索 标准亟待建立

2016/10/15 来源:21世纪经济报道/卢杉
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导读
“相关部委出台医院、公司的准入制度,包括监管和合理的收费标准,这样医生才知道能做什么,企业才知道不能做什么。”


“魏则西事件之后,继续研究细胞免疫治疗技术之一的CAR-T顶着很大压力。”日前,在“第19届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会”上,第二军医大学附属长海医院血液内科主任杨建民对21世纪经济报道记者表示,“要保证安全、有效性,并与CIK、DC等疗法区别,才能继续做临床研究。”

今年五月后,国内细胞免疫治疗遇冷,涉及DC\CIK\DC-CIK等免疫疗法的医疗机构和企业停止了研究或寻求转型。业内呼吁,不要将细胞免疫治疗“一棍子打死”,让真正对肿瘤有效的疗法可以继续开展。

与CIK、DC路线不同,CAR-T的理论基础及临床实践更为规范成熟。。

杨建民表示,“CAR-T是治疗癌症的有效手段之一,建议当其他疗法不起效时可以试试。”

代表行业发展方向的CAR-T也吸引制药企业竞相进入。诺华的临床试验中有用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的试验产品,2014年7月,FDA授予诺华 CAR-T 免疫疗法CTL019突破性疗法认定;生物技术新贵 Juno Therapeutics研发的 CAR-T JCAR015 也于 2014 年底获得了FDA的突破性疗法认定。

国内也有不少企业涉及CAR-T,包括安科生物、北陆药业、姚记扑克、恒瑞医药等。如火如荼之余,更需要建立细胞免疫治疗临床研究和应用规范体系。

有效手段

CAR-T是通过基因工程技术,人工改造肿瘤患者的T细胞,在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T 细胞,再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。

CAR-T与DC-CIK同为细胞免疫治疗技术,“但CAR-T的技术门槛远高于DC-CIK。”上海吉凯基因科技公司总经理余学军解释,两者的差别在于DC-CIK仅是细胞培养技术,而CAR-T还包含基因工程技术,涉及基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备两个问题。

根据治疗流程,CAR-T细胞免疫治疗包括两大核心环节:一是用于制备CAR-T细胞的基因修饰载体的生产,即生产CAR慢病毒载体;二是CART细胞的制备和应用,包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。

从两者的治疗效果看,余学军表示:“DC-CIK是非特异性的杀伤,没有靶标;CAR-T具有特异性的靶向作用,疗效不同。”

杨建民将CAR-T技术定位于治疗恶性肿瘤的有效手段之一。“先用化疗等方法杀死大部分癌细胞,针对剩余顽固的,对化疗、放疗耐药性强的癌细胞,再用CAR-T疗法。”他同时强调,“不同的治疗手段需要相互配合,才有更好的效果,同时也可以降低CAR-T疗法的风险和副反应。”但这一技术也存在副作用,“最常见的是发烧。”杨建民解释,“治疗过程中会释放出很多杀伤肿瘤细胞的细胞因子,其副作用通常表现为发烧、低血压等,目前都有办法应对。”

由于T细胞来源于血液系统,因此目前CAR-T主要用于急性淋巴细胞白血病,该病80%来源于B淋巴细胞的病变,目前使用最多的抗原靶点是B淋巴细胞 CD19抗原。随着不同肿瘤细胞特异性靶点的不断被发现,未来 CAR-T 疗法将逐步扩展到其他肿瘤的治疗。

杨建民介绍,以上海长海医院血液科为例,CAR-T技术在难治复发急性淋巴细胞白血病的临床试验中,已经治疗的14例患者都得到了不同程度的控制,其中,12例急性淋巴细胞白血病患者达到完全缓解,2例淋巴瘤患者症状稳定,至今无一例病人因严重并发症而死亡。

“患者最早来源于我们医院的病人,在化疗和干细胞移植都无法缓解的时候,选择入组CAR-T细胞免疫治疗,这些病人均为免费治疗。”杨建民补充。

商业探索

长海医院14例患者免费治疗的原因在于,目前国内CAR-T疗法仅限于临床研究,尚未有临床治疗获得批准。换言之,“现在还没有医疗机构和企业能够打着CAR-T疗法的旗子来赚钱。”一位业内人士表示。

此前,国内细胞治疗企业主要的经营模式是与医院合作,由医院提供临床平台和患者,企业提供技术和免疫细胞制剂,所获收入双方分成。随着卫计委叫停医院科室外包项目,这一模式基本中止。

而根据EvaluatePharma预测,以CAR-T为代表的细胞免疫治疗市场化虽然相对落后,但未来市场空间依然巨大。到2020年,国内将每年新增300万肿瘤患者,以10%的患者采用细胞免疫疗法、单人每年平均治疗费用5万元计算,国内细胞治疗市场规模约为150亿元。

目前国内已有多家企业与医院合作开展CAR-T技术临床研究,并探索其市场化道路。

上海长海医院与吉凯基因除了共同开展CD19-CART治疗“难治复发白血病”外,还共同申请了CD123-CART细胞临床应用转化的上海市产学研医项目。

杨建民表示:“我们与吉凯基因的合作是逐渐深入的,开始只是购买病毒,之后慢慢切入产学研合作。”

据吉凯基因出示的数据,上海吉凯基因化学技术有限公司成立于2002年,建有国内最大的慢病毒文库;发现数百个在特定肿瘤中发挥关键作用的候选靶标基因;拥有实验研究场地8000平方米、SPF级实验动物房及近1200平方米cGMP车间。

该公司又于2013年9月,创建全资子公司上海吉凯基因科技有限公司,布局以CAR-T为主的肿瘤免疫治疗,为国内医疗机构、科研院所和制药企业提供细胞治疗用产品和服务。

杨建民表示,选择吉凯基因作为合作伙伴,是看中其慢病毒和细胞制备GMP车间,并且在CAR-T细胞的制备上有一整套的质量控制标准,确保了临床试验中使用的CAR-T细胞的安全性。

“许多之前做DC-CIK的公司也想转型做CAR-T,但没有相应资质。DC-CIK最大的问题不是收费而是疗效。”杨建民表示,判断一家公司的资质,除了研发团队、管理资质、制造车间等因素外,最重要的是看其之前的基础研究结果。

但他同时表示,目前都是没有收获的付出。医生担惊受怕、企业没有利润回报,这是不科学的。

杨建民希望,相关部委出台医院、公司的准入制度,包括监管和合理的收费标准,“这样医生才知道能做什么,企业才知道不能做什么。”

推动监管

国内对细胞免疫治疗的监管,经历了主管部门从原食药监到原卫生部的变动,也经历了监管类别从药品到医疗技术的转变。

2003年,原食药监局发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》;2005年底,免疫治疗的管辖权转到原卫生部,从药品管理变为临床技术管理。2009年,原卫生部公布了《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》,“自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术”被纳入其中,细胞免疫治疗的临床应用迅速铺开。

2015年7月,国家卫计委下发通知取消第三类医疗技术临床应用准入审批,随后“魏则西事件”发生。

余学军认为,“魏则西事件”是国内细胞免疫治疗行业自身一些问题的集中爆发,也突显了整个产业链内缺乏行业标准,更缺乏政府监管。

杨建民表示,“魏则西事件带来的正面效应是,淘汰了那些只想赚钱而没有资质的公司和机构。市场上几乎50%-60%的公司认为CAR-T和CIK差不多,不但没有任何研究基础,对安全性也没有认识。”

余学军建议,CFDA和国家卫计委监管上应对CAR慢病毒载体的生产企业实行备案制,并实行GMP生产管理认证;对于CAR-T细胞制备过程可参考国家出台的《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》实施;关于CAR-T细胞治疗技术临床研究和未来应用的监管,建议按照卫计委《限制临床应用的医疗技术(2015版)》规定,进行申报和审批。

“不能止步不前,细胞免疫治疗仍是有可能攻克癌症的新技术,需要企业构建技术门槛和行业标准,监管部门也要与时俱进,从‘一刀切式’监管向‘互动式’转变。”余学军说。

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