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求解肠道微生物产业化:粪菌移植研究步入正轨

2016/09/22 来源:21世纪经济报道
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导读
捐血、捐器官,还能捐粪治病,目前,与粪便相关的肠道微生物研究在全球掀起热潮,虽然理论基础和临床实践极为有限,但产业早已迫不及待地走上了最前沿。


捐血、捐器官,还能捐粪治病,目前,与粪便相关的肠道微生物研究在全球掀起热潮,虽然理论基础和临床实践极为有限,但产业早已迫不及待地走上了最前沿。“广州可以捐屎了,每次赚200元”。一纸“捐屎”志愿者征集公告,再度引发业内外对粪菌移植的热议。公告发布者是广州市第一人民医院(下称“市一院”),素来以消化内科为优势学科。两年前成立了广州市首个消化疾病中心,此次公告正是为该中心的科研项目“粪菌移植治疗溃疡性结肠炎有效性及安全性研究”征集粪源。

21世纪经济报道记者采访获悉,科研项目为粪菌移植多中心循证研究的一环,通过循证研究有望打造标准治疗方案。截至目前,报名人数达数十人,但仅有两名合格。

“目前,全世界都把肠道菌群与健康、疾病关联到一起,提供了比较好的医学大环境。消化科最难治的是炎症肠病,全世界有不少医院在尝试粪菌治疗,但缺乏进一步论证研究。这个项目完成后,我们想打造广东或华南的粪菌库。”市一院副院长兼消化科主任聂玉强向21世纪经济报道记者表示。

粪菌移植并非新鲜事物,但是最近几年才逐渐被公众知晓。而粪菌移植剂量及途径、粪菌的制备等临床研究及应用规范尚未出台。

与此同时,国内外肠道微生物研究应用吸引了大批创业团队、公司和资本入驻。研究范围也从最开始的与消化健康的关联,延伸到肥胖、糖尿病、免疫系统、癌症甚至是后代健康。

粪菌移植研究步入正轨

“一开始觉得这个技术很野蛮,缺乏标准化操作,比如,粪便中其他物质、致病菌如何剔除,如何保留需要的菌群,粪菌的构成和肠菌也不完全一样,移植之后能否起到肠菌的作用。但实践效果还比较好。”博士阶段研究肠道微生物的暨南大学副教授陈龙说。

据中华粪菌库官网显示,2013年粪菌移植被列入美国医学指南,并入选2013年美国时代杂志“世界十大医学突破”。截至目前,全世界进行过约15000例次粪菌移植治疗,美国已有2家非营利性粪菌库。

业内公认粪菌治疗效果最好的莫过于伪膜性肠炎,这是一种由艰难梭菌引起的疾病。

聂玉强介绍,伪膜性肠炎发病率很高,很难治疗,大部分患者由于服用了抗生素,造成菌群紊乱、腹泻甚至肠溃烂。而且越是重症病人,越容易患上伪膜性肠炎,也无法停用抗生素。

“这个病的机理很明确,全世界都在研究治疗方法。粪菌治疗效果也存在争议,有的是多个粪菌提取移植有效,有的是单一有效。但粪菌成功治疗已有先例,只是缺少对照研究。国外做了随机双盲对照、动物实验,进展比我们快。”聂玉强说。

为此,广州市一院加入了西京医院牵头的循证研究计划,试图通过多中心论证、研究标准化诊疗方案。市一院的科研项目预计耗时两年,经费400万。其余成员医院的项目也处于起步阶段。

不过,合格的粪源并不好找。

市一院征集志愿者的公告显示,除了“无任何传染病、糖尿病及恶性肿瘤病史”、“近3个月内未使用抗菌药物”等医学指标之外,还对志愿者的年龄、学历、地域提出了要求。

聂玉强告诉21世纪经济报道记者,目前市一院按照临床药物研究标准筛选粪源,志愿者报名之后还要进一步筛查。筛查不仅包含常规体检项目,还有梅毒筛查、寄生虫检测、巨细胞病毒检测等,其中大部分检测在医院检验科完成,部分与院外检测机构合作。筛查一名志愿者的成本是5000元。

征得志愿者后,医生要将新鲜粪便在无菌条件下通过制浆、离心、悬浮等过程提取出粪便中的细菌,最后注入患者消化道。制备过程中采用的粪菌智能化分离系统售价40万左右。

聂玉强坦言:“美国为了做这个项目制定了专门指南,包括粪菌处理规范等,但中国还没有。移植剂量则是现在研究的重点,根据不同个体来把握移植剂量、时间、次数。”

市一院除了招募粪便捐献者,还在招募接受粪菌移植治疗的受试者。目前的研究方案是“粪菌移植+基本药物治疗”,根据个体反应,粪菌移植需进行三四次,一般一周移植一次。而药物治疗时间较长,观察期为三个月,治疗成功之后还有半年至一年的追踪期。受试者的治疗费用全免。

市场产品层出不穷

测序技术进步和价格跳水助推了肠道微生物的火爆。

高特佳投资研究部高级研究员李挺指出,近些年DNA测序技术高速发展,延伸出了肠道微生物组学,治疗风险逐渐可控,所以粪菌疗法突然高速发展。

作为肠道微生物领域较为成熟的疗法,即使研究顺利完成,也依旧面临推广难题。“目前还处于临床研究阶段,没形成完善的临床标准。因为仍然存在一些风险,并且粪菌移植也不容易被大众接受,所以只适合部分患者。”李挺说。

他的顾虑来自肠道微生物的复杂性。

人体肠道内的微生物超过99%是细菌,存活数量约100兆个,包括500个至1000个不同的种类,大致可以分为有益菌、有害菌和中性菌三大类。

聂玉强向21世纪经济报道记者表示:“细菌与人体共生,可以产生很多有用的物质,人类对细菌也有免疫功能,将有害菌杀死。但细菌之间也有协同、竞争关系,可以杀死对方或者共生共存。要把这么多关系弄明白,工作量、技术要求难度很高。现在的移植只是调整、恢复菌群状态。”

即便是菌群、菌种移植,也面临标准化难题。

以粪菌移植为例,临床证实有效的案例也很难在粪源质控方面保持统一,因为不同人的粪源不一样,人的饮食习惯等会使粪源改变。另外,什么菌群是健康的,现在还没有判定标准。

陈龙认为:“如果进行多种菌的混合培养之后,再对菌体移植,就可以在这个标准化的前提下推进研究治疗。”

李挺则指出:“肠道微生物种类繁多,生长环境复杂,人工培养难以模拟其环境,更有些微生物难以存活,或者从人工环境转到真正肠道环境中不能适应而死去,导致不能发挥作用。”

但国内肠道微生物项目和产品早已层出不穷,主要用于改善肥胖、慢性病管理等。这一领域是基因巨头布局的重点。

其中,博奥颐和今年推出圆梦谱肠道菌群检测,用于全面分析肠道菌群微生态(菌群多样性,益生菌、致病菌的含量等),评估糖尿病、肥胖和肠易激综合征等疾病的患病风险以及免疫力。还开发了九叶堂TM益生菌固体饮料,用于调理改善不同肠道菌群失调状态。

华大基因也花费八年研究肠道微生物。21世纪经济报道记者在华大基因旗下的电商平台看到,肠道营养类食品目前有女性益生菌固体饮品、益生菌粉、菊粉益生菌片、复合益生菌片,价格78元到399元不等,功能包括“平衡肠道菌群,改善肠道环境”、“有效增殖肠道内的益生菌群”等。

不少创业公司也在这条赛道上竞相起跑。如一周前,运用基因测序和大数据手段分析、解读用户各个部位菌群特征的hcode,完成千万Pre-A轮融资;肠道微生物检测公司量化健康去年10月完成2000万人民币Pre-A轮融资;卡尤迪在9月初推出了肠道菌群检测产品。

陈龙表示,肠道微生物的产业化存在两大挑战:一是缺乏干预工具,即便发现了菌群差异,现在也没有工具对某一类细菌进行精确操控;二是因果关系还存在争议。部分人认为肠道菌群的差异与人体健康相关,但不是因果关系,因为宿主的人体基因型决定了哪些肠道细菌可以共生。

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