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【产业】IVD行业之分子诊断产业链分析

2016/09/09 来源:新沃金融
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导读
本次我们将对分子诊断产业链进行展开分析。分子诊断产业链分为上中下游。上游是原料供应商,包括诊断酶、引物、反转酶、探针等生物制品,高纯度氯化钠、无水乙醇等精细化学品,以及提取介质材料;中游是分子诊断试剂和仪器制造商,包括罗氏、赛默飞、达安基因、科华生物、之江生物、湖南圣湘等;下游是使用仪器或试剂的用户,包括医院、 第三方医学实验室、血站、体检中心等。


上游是原料供应商,包括诊断酶、引物、反转酶、探针等生物制品,高纯度氯化钠、无水乙醇等精细化学品,以及提取介质材料;

中游是分子诊断试剂和仪器制造商,包括罗氏、赛默飞、达安基因、科华生物、之江生物、湖南圣湘等;

下游是使用仪器或试剂的用户,包括医院、 第三方医学实验室、血站、体检中心等。


从上图可见,国内企业主要集中在中游仪器、试剂的研发、生产和销售环节。下面我依次分析上中下游各产业链的竞争格局。

1上游:原材料


能提供分子诊断试剂上游原材料的厂商少,主要是由国外几个巨头企业,如罗氏诊断、Meridian life science、Solulink、Surmodics等,因技术难度高,国内企业基本没有原料的技术,只能做代理(上海起发,上海拜力生物等),我们认为原料领域国内企业短期难有突破,定价权被外资品牌牢牢把控。而在研发方面,国内分子诊断原材料研发基本空白。从主要的以分子诊断为主业的公司供应商分析,之江生物、致善生物、益善生物采购的分子诊断原材料/产品均来自于国外品牌,且采购占比均达 20%以上。

小结:诊断技术被国外巨头垄断,国内做不出来,对于上游的原料价格没有定价权。

2中游:试剂和仪器

分子诊断中游主要是分子诊断试剂和仪器两类产品的研发、生产和销售,国内试剂发展较为迅速,2012 年市场占有率达 72%,而国产仪器占比相对较小,2012 年占比为 45%;在仪器和试剂的营收占比方面,各企业有所不同,2015 年达安基因试剂收入占比为 43%,而致善、之江和百傲分别达到 76%、95.6%和 96%。

2.1 从试剂来看:

从卫计委公布的《医疗机构临床检验目录》中,分子诊断项目从 2007 年28 项增加至 2013 年的 145项。2013 年分子诊断项目中,感染性疾病为 89 项,占比最大,其次依次为遗传相关检测 25 项,肿瘤检测17 项,用药指导 10 项;与生化和免疫诊断项目相比,2009 年至 2012 年,生化诊断项目仅增加了 4 项,免疫诊断项目增加了 14 项,分子诊断项目增加了 18 项。随着第三代测序、基因芯片等新技术应用,临床分子诊断项目的数量有望继续增多,增速有望加快,从而带来检测试剂销售的持续增长。

分子诊断试剂基本已经国产化。分子诊断分为核酸提取核酸检测。整体从数量来看,HBV(乙肝病毒)、HCV(丙肝病毒)、HIV(艾滋病毒)等常见病毒的核酸检测试剂国内生产厂家数均远大于国外厂家。如 HBV 核酸检测试剂国内和国外厂家数分别为 9 家和 2 家,HCV 核酸检测试剂国内和国外厂家数分别为 16 家和 2 家。

分拆来看:

核酸提取试剂已国产化

在核酸提取试剂方面,CFDA一共批准了 12 家公司 15 种核酸提取试剂盒申请,其中仅生物梅里埃一家国外企业,其NucliSENS easyMAG提取试剂盒与对应的核酸提取仪配合使用,核酸提取试剂已国产化。

核酸检测试剂按疾病种类分化,国内企业为主

在核酸检测试剂盒方面,目前主要应用在传染病(甲型、乙型、丙型肝炎、季节性流感病毒等)、性病(沙眼衣原体、淋球菌等)、优生优育(人巨细胞病毒、风疹病毒等)、肿瘤(高危型人乳头瘤病毒、EB 病毒等)、遗传病(α-地中海贫血,21-三体和性染色体多倍体等)等领域。

从生产厂家分析,甲型、乙型、丙型流感等常见疾病的核酸检测试剂盒已经比较成熟,竞争厂家较多,几乎全部为国产品牌,如丙型肝炎病毒检测试剂盒国内厂家 16 家,国外只有 2 家;像耐甲氧西林金黄色葡萄球菌核酸检测试剂盒,CFDA 批准的生产商只有 2 家,分别为国内企业之江生物和外企泰普生物。


核酸检测试剂盒以国内企业为主(家)

2.2 仪器:

分子诊断仪器主要包括:核酸提取仪、PCR 扩增仪、核酸分子杂交仪、基因芯片仪和基因测序仪等。 在技术相对容易攻破的中端仪器领域,如核酸提取仪、PCR 增仪、核酸分子杂交仪、基因芯片仪国产化已经成型,国产产品占据了主要市场,而基因测序仪国产化刚起步,但也有 7 款国产基因测序仪器获得 CFDA 批准上市。核酸提取仪国产优于外资品牌核酸提取仪方面,目前 CFDA 批准的国内和国外厂家分别为 14 和 6 家,国内仪器相比于国外,在通量,处理时间方面,国产仪器普遍优于国外仪器,说明国内厂家在核酸提取仪已经走在前列,而在价格方面,国产仪器较国外品牌更为实惠,显示出国内厂家的成本控制能力更强。

PCR 扩增仪国产品牌正迎头赶上

PCR 扩增仪方面,目前 CFDA 一共批准了 11 家国内厂商仪器(7 家定量仪器 4 家定性仪器)和 4 家国外厂商的 PCR 扩增仪器(定量),相比于国外品牌,国内厂商仪器普遍价格更低,性能也能达到外资品牌的水平,显示出 PCR 扩增仪器国内厂家已经迎头赶上。

核酸分子杂交仪和基因芯片仪全部国产化

CFDA 共批准了 5 家核酸分子杂交仪厂商,全部为国内品牌,仪器价格普遍在 8000 - 12000 元之间。

基因测序仪国产化刚起步,值得期待

从国际来看:全球基因测序仪主要由 Illumina、Life Tech(2013 年被赛默飞收购)和罗氏垄断。其中,Illumina 凭借其超高通量和相对较长读长的优势,2013 年基因测序市场 Illumina 占有绝对的市场份额,市场占有率为 71%;赛默飞世尔(原 Life Technologies)以 16%的市场占有率居第二;罗氏排名第三,市场占有率为 10%。

从国内来看:国产化方面,2014 年 7 月 2 日,CFDA 公告称“第二代基因测序诊断产品批准上市”,华大基因 BGISEQ-1000 和 BGISEQ-100 基因测序仪首被批准,基因测序设备国产化的大门被打开。截至目前,我国已经批准的国产基因测序仪共有 7 款,分别是华大基因的 BGISEQ-100 和 BGISEQ-1000、贝瑞和康的NextSeq CN500、华因康的 HYK-PSTAR-IIA、达安基因的 DA8600、博奥生物的 BioelectronSeq4000 和紫鑫药业的 BIGIS。

主要的基因测序仪厂商


2.3 中游产品销售模式分化,中低端仪器与试剂捆绑销售

分子诊断试剂和仪器的主要销售对象为医院和第三方独立实验室,销售模式类似于生化免疫试剂的销售,主要是“代销为主,直销为辅”。

对于中低端试剂和仪器,销售多采用“试剂+仪器”捆绑销售的模式,厂商通过直接向医院投放仪器,与医院签订试剂使用协议,厂商通过试剂销售来获得利润,对医院来说成本较低,对厂商来说粘性较强,虽然前期投入大,但后期可以获得持续的现金流。

对于高端的仪器销售,因为厂商的稀缺性,厂商对终端的话语权较强,拿测序仪来说,目前销售的二代测序仪厂商主要是Illumina、Life(被赛默飞收购)、罗氏等,厂商在 5 家以内,试剂也与仪器对应,销售体系很封闭,厂家利润高,医院/第三方实验室没有多余选择,不得不接受高价格;不过随着国产厂商,如华大、紫鑫、达安等积极向测序仪领域进军,未来国产测序仪市场份额逐步扩大,医院将会有更多选择。

销售代理为主,“试剂+仪器”捆绑销售增强医院粘性


小结:国内厂商正迎头赶上,中端仪器寻求突破。

3下游:服务

根据Researchandmarkets的报告,2014 年我国独立医学实验室(ICL)规模占医学诊断市场 3%,远落后于澳洲 80%,日本 67%,欧洲 50%和北美 38%的水平,2014 年美国ICL规模达到 210 亿美元,而中国只有 47 亿元;按照保守、中性和乐观的预测方法,若 2020 年ICL规模占医学诊断市场分别提升到 5%,7% 和 9%,考虑现有医学诊断市场规模的增长(按照中国卫生总费用 2009-2013 年CAGR=16%的增长率),2014 年医学诊断的市场规模为 47/3%=1570 亿元,2020 年医学诊断市场规模达到 3800 亿,ICL规模也将分别达到 190 亿、266 亿和 342 亿元的水平,按照中性预测,年复合增长率达 33.5%。

3.1 独立诊断实验室

对独立诊断实验室进行波特五力模型分析,分析如下:

在竞争者端:4 大独立诊断实验室(金域、迪安、艾迪康和达安)市场占有率超过 65%,综合流通服务商包括润达医疗、赛力斯等;

在上游端:原材料基本被外资占领,试剂基本国产化,仪器层级分化,高端仪器进口中低端仪器国产化;

在下游端:医改背景下,医院对价格敏感,因此连锁化能统一定价、降低成本,优势明显;在替代者端:医疗卫生机构检验科本身是诊断实验室,医院更愿意将“三高一新”(高投入、高成本、高风险以及新项目)的检验外包;

在潜在进入者端:因涉及生命安全壁垒较高,美康生物等还在继续新设独立实验室,但短期无法撼动 4 大巨头的地位,而在专业分子诊断领域竞争刚刚开始。

因此,国内独立诊断实验室目前已基本形成“4+X”格局,短期来说 4 大 ICL 地位难以撼动,新的机会 产生于分子诊断等高端检测领域。

独立诊断实验室的波特五力分析


我国独立实验室发展落后于国外,年复合增长率超 30%。独立医学实验室(ICL)可集中标本检测,降低成本,提高诊断效率和质量,降低诊断的错误发生率,是医学诊断服务行业发展的重要方向之一。

对标国外:相比美国,我国独立实验室(ICL)发展较晚,市场规模小,占医学诊断市场比例低,其中检测项目以普检为主,高端检测比例低。在检测项目上,国内只有 1500 项左右,也低于美国 4000 项,发展空间大。在监管模式上,美国CLIA(临床实验室改进修正案)模式极大地促进了ICL的发展。在美国,只要有 CLIA执照的实验室,其研发的产品和技术服务就可以合法进入临床,合理收费。由于CLIA认证的是实验室,所以并不需要对每个新服务或产品作出审批申请,同时FDA可以选择FDA认为真正好的诊断方法做进一步认证,并以FDA的名义发布认证,以加速FDA认为好的诊断方法在市场上的应用。政策给了第三方实验室极大的自由空间,得到了患者、医院、第三方临检中心、保险公司的广泛认可,CLIA实验室也得到了长足的发展,目前美国有 25 万个CLIA实验室。

中美第三方诊断实验室对比


市场被前 4 大企业主导,连锁综合独立诊断实验室优势凸显

目前国内 ICL 市场形成了广州金域、迪安诊断、艾迪康和高新达安四大综合诊断实验室巨头主导市场的格局,2014 年 CR4(前四份额集中度)超过 65%,市场份额最大的广州金域占比为 30%(广州金域和杭州艾迪康因为财务数据未公开,因此使用的是 2012 年的数据,按照实际扩张速度,两家巨头 2014 年营收将远超 2012 年的水平,因此 CR4 必定超过 65%,广州金域市场份额也超过 30%)。

国内分子诊断相关独立实验室形成了金域、达安、迪安诊断和艾迪康 4 大连锁综合诊断实验室和各单体专业实验室并存的格局。单体专业实验室包括广州银华医学、华大医学、凡迪生物、安诺优达、贝瑞和康等,主要集中在广东、上海、北京、江浙等东部沿海地区。因为检验标本的保存有着严格的温度(4-8 度)和时间限制,而且受制于保存条件和物流水平,医学独立实验室的服务半径相对较小(400 公里左右)。因此,与单体专业诊断实验室相比,4 大连锁综合诊断实验室在资金实力、网络布局、品牌、试剂仪器产品等方面具有明显优势,在分子诊断领域更具竞争力。

对独立诊断实验室而言,连锁化是降低检测成本的最好方法,其在 2 个方面可降低成本,一是诊断仪器试剂集中采购带来成本节约(30%以上);二是检验规模效应,大量样本集中检验减少了单次检验的仪器、试剂、实验室人员成本等固定成本(降低 40-60%)。从迪安诊断连锁化扩张分析,在新开设 ICL 需要大量资金(新设一个体检中心需投入 3000-3500 万)投入的情况下,2009、2012 和 2013 年迪安分别新增了 3、3 和 2 家连锁实验室,却带动诊断服务毛利率分别同比提升了 8.8、2.3 和 1.9 个百分点,2014 年在新增 5家独立实验室成本大量增加(增加了1.1亿元成本)的情况下,同时因为诊断实验室毛利率存在天花板(2014 年 Quest 和 Labcorp 毛利率分别只有 37.6%和 36.7%),迪安服务板块毛利率仍能保持 2013 年的水平,可见连锁化、规模化的扩张能带动毛利率的提升。

特检项目利润率高,占比有望提升

从检测项目分类,生化免疫检测属于普检,而病理和 PCR 诊断属于特检。目前我国医学独立实验室主要提供的是常规检测,以 PCR、病例检测为代表的特殊检测项目不多,而美国医学独立实验室以特殊检测项目为利润重点。迪安诊断 2012 年特检比例为 5.5%,而 2014 年美国Labcorp 和 Quest 公司特检比例已经分别达到 33%和 34%,国内企业特检比例远远低于美国,空间巨大。

从产能和毛利润分析,特检项目毛利率高。普通检测盈利能力一般,但市场需求较大,可以形成盈利基础,如杭州迪安 2010 年生化检测项目产能达 233 万个,而PCR检测项目(特殊检验)只有 21 万个,相差 10 倍;而特殊检测毛利率较高,是ICL之间争夺利润的重点竞争市场,2011 年迪安诊断各种检验的毛利率分别为:生化 32.71%,免疫 39.41%,病理 54.41%,PCR 55.77%,综合 55.96%,PCR诊断项目毛利率远高于生化免疫。

从检测单价分析,特检的单价显著高于普检。从迪安诊断检验服务单价分析,PCR、病理检验单价远高于免疫生化,因此 2008-2010 年杭州迪安(迪安诊断最先设立的规模最大的实验室)PCR、病理检验产能呈明显增长趋势,PCR 检验产能从 2008 年 12.9 万个增长至 2010 年 20.9 万个,因此企业有足够动力提供特检服务。

从医院的角度分析,医保控费环境下,医院有动力将特检项目包给独立实验室。首先,从医疗机构检验试剂的采购情况分析,2013 年国内医院检验试剂采购总额约 45 亿美元,化学发光与酶联免疫试剂占比最高,分别占试剂使用量的 23%和 20%,血液监测占比 19%,常规生化 18%,分子诊断 4%,医院特检样本量相对较少;其次,医院自建和运营特检科室经济压力大,尤其是三级以下医院,在取消药品加成和医保控费背景下,医院更有动力将前期成本高昂、单个样本利润低(样本量少)的特殊检验外包给独立第三方,而 ICL 正好可以发挥其规模化、连锁化的优势两条腿走路,第一,可以与三甲型大型医院“补缺式”合作,承包/共建实验室来接受其特检业务;第二,可以与中小医院“承包式”合作,承包其特检业务。

从 Labcorp 发展历程看,独立实验室发展趋势是特检项目。2002-2015 年 LabCorp 公司并购标的主要分布在病理诊断(US labs、PA labs )、基因检测(Bode、Lipo、Genzyme、Path、Esoterix)等,涉及金额数亿美元,公司布局方向为特检业务为主导的公司。

小结:增长率超30%,特检比例有望提高。下游服务看独立第三方实验室检验。

3.2 血液筛查核酸检测

血筛核酸检测高效灵敏,替代酶联免疫法成趋势

血筛核酸检测(NAT)因可以大大缩短“窗口期”并提高检测灵敏度,在全球主要发达国家普遍推广。推广NAT之前,血站使用的血筛试剂是酶联免疫法试剂,由于NAT法可以大大缩短“窗口期”(人体感染病毒初期,病毒在血液中已经存在但无法被检出的时间段,窗口期期间病毒经输血可传播疾病,目前无法根治),降低输血传播疾病风险。如HBV(乙肝病毒)的检测,单人份核酸检测和混样核酸检测窗口期分别缩短了 29%和 22%;且检测灵敏度大幅提高,PCR检测可达 10-12级别(ELISA灵敏度为 10-9级别),相当于提高了 103倍。

政策支持血液筛查核酸检测技术的意志坚定,国产品牌值得期待

2012 年,国务院《中国遏制与防治艾滋病“十二五”行动计划》便要求积极推进血液筛查核酸检测(NAT)技术推广工作,到“十二五”末基本覆盖全国,2013 年 5 月卫计委发布了关于印发全面推进血站核酸检测工作实施方案(2013—2015 年)的通知(方案),提出了NAT推广的具体时间表,强调 2015 年实现基本覆盖全国。2015 年 2 月,卫计委和财政部联合印发《关于做好血站核酸检测工作的通知》,要求全面推进血站 NAT工作,确保 2015 年血站核酸检测覆盖全国,在集中招标采购方面,优先选择国产核酸检测系统及试剂,政策支持血液筛查核酸检测的意志坚定,国产品牌值得期待。

根据 2013 年 5 月的时间表,2015 年,血站 NAT 技术覆盖率,东部地区应达到 80%以上,省会城市应达到 90%以上,其中北京和上海应达到 100%;中部地区应当达到 70%以上;西部地区应达到 60%以上,省会城市应达到 70%以上。而到 2013 年 7 月,北京地区已经 100%实现了 NAT 覆盖,比计划提前 2 年。而从全球主要国家和地区血筛核酸检测推广情况分析,主要发达国家美、德、英、法、日本、意大利、澳大利亚等,部分发展中国家南非、泰国、拉脱维亚等早于 2010 年前已使用了 NAT 技术检测临床用血,我国明显滞后,而随着政策的不断推进和国内厂商在核酸检测领域技术的不断进步,NAT 技术提速推广将是大概率事件。

随着技术和产品的不断提升,国产核酸检测试剂盒的稳定性和灵敏度等得到了有效提升,发表于《中国卫生检验杂志》和《社区医学杂志》等刊物的文章表明,国产核酸检测试剂能有效保证用血安全。

市场空间达十亿级,科华、达安有望最先受益

血液分为血站和血浆站两个系统,血站是卫计委下属事业单位,采集全血,而血浆站是市场化运作,有偿采集血浆,再分离成蛋白质制作成血液制品。2014 年我国采浆量约为 5200 吨,按照每人份(200ml)检测成本 40 元推算,2014 年血液筛查核酸检测市场规模为 8 亿,2016 年有望达到 11 亿元。由于我国总人口数量较为庞大,2014 年千人口单采血浆量仅为 3.7L/100 人,距离基本保障水平(10L/1000 人)仍有 63%的巨大缺口,而 2014 年美国千人口单采血浆量为 83.9L/1000 人,因此采血浆量存在巨大的空间,从而带动核酸血筛市场。

目前 CFDA 批准的 HBV/HCV/HIV 病毒核酸检测试剂盒情况,公司包括达安基因、科华生物、上海复星长征(复星医药子公司)、东北制药、艾康生物、珠海丽珠(丽珠医药子公司)、上海浩源等试剂生产企业,因为血站每年的试剂使用量大,对产品的质量要求高,达安、科华从技术、研发、产品线等方面都领先于其他企业,因此有望最先享受血站血液筛查 NAT 推广带来的利好,且 2015 年 10 月某些地区的招标结果也正说明了这点。其中科华生物 2013 年市场占有率已达 25%,凭借其从酶免血筛时期便建立的与血站的良好合作关系,我们认为未来其市场份额能继续保持。而达安凭借其丰富的产品线和较强的研发技术实力,也将逐步分割血筛 NAT 市场。

2015 年 9 月以来,相继有国产血液筛查核酸检测试剂/检测系统中标各省市中心血站的招标,包括科华生物、达安基因、苏州华益美生物等试剂/仪器生产公司,响应卫计委和财政部《关于做好血站核酸检测工作的通知》的要求,同时在国产试剂安全性保证的情况下,血站采购向国内厂商倾斜已成必然趋势,未来相关拥有 NAT 检测产品的企业将逐步享受血筛筛查核酸检测带来的利好。

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