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2015年ICH国家首批新药十关注

2016/05/13 来源:药渡网/Lijun Wei
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导读
2015年共有49个新分子实体(NME)获得ICH国家批准,49个NME中有11个是全新靶点,按治疗领域来算,2015年共有14个抗肿瘤药获批,是最多的一年,按分子大小区分,2015年共有34个小分子化药获批。


2015年共有49个新分子实体(NME)获得ICH国家批准,49个NME中有11个是全新靶点,PCSK9抑制剂Evolocumab和Alirocumab用于他汀类无效的高胆固醇血症;IL-5单抗Mepolizumab用于哮喘;IL-17A单抗Secukinumab用于银屑病和银屑病关节炎和强直性脊柱炎;SLAMF7单抗Elotuzumab用于多发性骨髓瘤;细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂Palbociclib用于乳腺癌。按治疗领域来算,2015年共有14个抗肿瘤药获批,是最多的一年,按分子大小区分,2015年共有34个小分子化药获批,本文就小分子化药方面发表以下鄙见。

1. 抗肿瘤药

1.1 Palbociclib(商品名:Ibrance)

近五年来,免疫、血液病和抗肿瘤药呈现爆发的趋势,主要是得益于单抗行业的迅猛发展,2015年获批的重磅级抗肿瘤药中多为生物制品,抛开生物制品,2015年获批的小分子重磅级产品当属辉瑞的Palbociclib,临床试验证实了IBRANCE联合来曲唑治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者的无进展生存期(PFS)。接受Ibrance联合来曲唑治疗实质性的改善了患者的PFS,联合组患者中位PFS为20.2月,接受来曲唑单药治疗患者PFS为10.2月。Palbociclib主要的副作用为中性粒细胞减少、感染和肺部栓塞。市场方面,Palbociclib的表现不容置疑,上市不到一年,销售额就已经超过7亿美元,根据汤森路透分析师预计,Palbociclib在2019年的全球销售额可超过45亿美元。目前该药在国内已申报了进口和仿制,而且已批临床。

1.2 Omisertinib(商品名:Tagrriso)

Tagrisso为第三代EGFR抑制剂,是首个用于治疗T790M阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的药物。在两项2期临床试验中,经其它EGFR抑制剂治疗后病情恶化的T790M阳性NSCLC患者,Tagrisso的应答率分别为57%和61%,在另一项中期实验中,Tagrisso的中位无进展生存期为8.6个月。目前,肺癌是发病率最高的癌症之一,潜在的市场巨大,阿斯利康预计Tagrisso在2016年的销售额将达2.6亿美元、2018年达7.58亿美元、2020年至12.28亿美元,销售峰值将超过30亿美元。

1.3 其它抗肿瘤药

Lenvatinib批准用于转移性甲状腺癌,市场不像Ibrance那么大,但Lenvatinib也是一个疗效不错的药物,临床试验中,Lenvatinib组中位无进展生存率是18.3个月,安慰剂患者的3.6个月,治Lenvatinib总体应答率是64.8%远高于安慰剂组的1.5%,于2015年7月29日获FDA突破性疗法认定, Lenvatinib的销售峰值将超过10亿美元。除此之外,值得关注的是除罗氏的Cobimetinib,Cobimetinib用于治疗黑色素瘤,黑色素瘤在中国的发病率很低,而且疗效也不及其同胞兄弟Vemurafenib,在中国的前景不被看好。

2. 心血管药

2.1 LCZ696(商品名:Entresto)

心血管方面,值得重点关注的当诺华的LCZ696,LCZ696是Sacubitril和Valsartan的复方,这个药物在心力衰竭方面有很好的疗效,也是诺华未来的重磅产品之一,汤森路透预测其2019年的全球销售额将达到37亿美元,但这个产品在中国关注度太高,两年前就已经掀起仿制潮。申报方面,仅有诺华申报进口,并无仿制申报。

2.2 Selexipag(商品名:Uptravi)

Selexipag是一种抗肺动脉高压药。临床试验中Selexipag与安慰剂相比,能使肺动脉高压(PAH)患者的发病率/死亡率下降39%。肺动脉高压属于是罕见病,我国大约有4~6万人患病。2014年,全球肺动脉高压药物的全球销量约为50亿美元,比乙肝(约20亿美元)药物市场规模还要大一倍。目前全球在售的抗PAH药物主要为磷酸酯酶抑制剂西地那非、他达拉非、利奥西呱、波生坦、安倍生坦和依前列醇。与这些药物相比,Selexipag疗效更胜一筹,汤森路透分析师预计其在2020年的全球销售额将超过12亿美元。

3. 抗肠易激综合征药

Eluxadoline是一种μ-阿片受体激动剂,用于肠易激综合征引起的腹泻(IBS-D),FDA表示,10%~15%的美国人有IBS经历。IBS-D是这种疾病的一个亚型,IBS患者约四分之一的时间会出现松散或水样便。临床试验显示,它在减轻腹痛,改善粪便稠度,相比于安慰剂更有效。IBS是非常值得关注的领域,中国约有1200万患者,而且没有特效药上市。抛开IBS-D,IBS-C(肠易激综合征引起的便秘)也是研究热门,武田的鲁比前列酮是第一个批准用于IBS-C的药物,但疗效很一般,重磅当属2012年批准的Linaclotide,Linaclotide上市两年,销售额已经超过5亿美元,是汤森路透预计的重磅之一,其预计2020年的销售额将超过20亿美元。Linaclotide结构为含14个氨基酸的多肽,但由于结构内有三个二硫键,国内尚无公司在原料药合成上取得的突破,至今尚无申报。除了Linaclotide,处于三期临床的Plecanatide也非常值得期待,Plecanatide比Linaclotide的副作用更小,而且只有两个二硫键。

4. 抗痛风药

骨骼肌肉方面是阿斯利康的Lesinurad,这个药效果很好,但具有心脑血管风险,是一个富有争议的药物。目前我国痛风患者约1350万,但痛风药物的市场仅有几千万,主要原因在于流通我国医院的都是像秋水仙碱、苯溴马隆这样的老药。目前,痛风治疗是国内药品市场增速最快的领域,而且会随着新一代抗痛风药的上市进一步爆发,2009年样本医院用药为2300万,而2014年达5900万,平均增长率高达30%。目前新一代抗痛风药除了Lesinurad,还有富士的托匹司他,武田的非布司他。

5. 抗丙肝药

2014年、2015年是丙肝年,这两年丙肝领域取得了于世瞩目的成就,市场规模从2013年的30亿美金到2014年的140亿美金再到2015年的240亿美金,有火箭发射之势。这得益于吉里德的两个丙肝产品爆发,2015年吉里德全球丙肝销售额超过190亿美元。目前中国尚无丙肝特效药上市,做丙肝药品研发还有很好的机会。毕竟中国有4000万丙肝患者,吉里德的丙肝神药并不是一般中国人能消费得起,所以笔者认为,中国的丙肝治疗市场爆发将在2020年以后,市场主导者也不一定是吉利德。

6. 降糖药

2015年,有两个口服降糖药首次获批,分别是武田的曲格列汀和默沙东的奥格列汀。这两个药物都是一周一次的长效DPP-4抑制剂。由于近年来糖尿病药品大量上市,新靶点、新分子、新复方层出不穷,笔者认为这两个药物注定不会引起降糖药市场的波澜,因为一周一次口服与一天一次口服相比,并不能显著提高患者的顺应性,反而会给剂量调整带来困难,一周一次的用药周期还可能导致患者忘记服药时间,引起用药错乱。胰岛素方面,诺和诺德的德谷胰岛素终获FDA批准,面对赛诺菲的U-300和礼来的PEG赖脯胰岛素的挑战是否具有优势,值得期待。市场方面,2015年,全球降糖药市场达395亿美元,其中胰岛素产品218亿美元,GLP-1类似物39亿美元,口服降糖药138亿美元。口服降糖药中,列汀类药物独占鳌头,销售额为92亿美元,但相较2014年减少1亿美元。口服降糖药中增长最快的是强生的卡格列净,相比2014年,销售额增加了7亿美元,其次是阿斯利康的达格列净,销售额增加3亿美元,另外柏林格殷格翰的恩格列净被曝出能够降低心脑血管风险,市场是否愿意为此买单也值得期待。GLP-1类似物中,利拉鲁肽和杜拉鲁肽增速较快,分别增加2.9亿和2.4亿美元,二者疗效不分伯仲,但杜拉鲁肽是一周一次的长效产品,优势不言而喻。

7. 美容药

2015年FDA批准了两个与胆酸相关的药物,一个是Kybella,用于治疗双下巴的溶脂针,另一个是Cholbam,用于治疗胆酸失调。目前与美容相关的在售药物主要是艾尔建的Botox和Ipsen的Dysport,两个产品都是肉毒杆菌素A,2015年全球总销售额为为23亿美元,Kybella的获批,又给美容市场带来了新鲜的空气,Kybella将取得怎样的市场效益值得期待。

8. 孤儿药

2015年获FDA批的新药之中,有21个是孤儿药,占比47%,具有上升的趋势(2014年17种,占比41%;2013年9种,占比33%;201年13种,占比33%,2011年11种,占比37%),其实有些孤儿药并不孤,孤儿药很赚钱,目前很多大公司在孤儿药领域赚得盆满钵满,十亿级别的孤儿药并不少见,如西那卡塞,艾库组单抗。这21个新批准的孤儿药中,治疗囊性纤维化的新药Orkambi(Lumacaftor/ivacaftor)和Uptravi(Selexipag)将会是重磅级产品,汤森路透分析师预计Orkambi在2020年的销售额将达30~40亿美元,而Uptravi也会超过10亿美元。

9. 新制剂

笔者认为注册机制改革后,2类改良型新药将是中小型企业研发的明天。2类新药强调的是临床优势,但研发成本相较1类创新型新药更低,研发周期更短,研发风险更小,是中小型企业立项的理想目标。2015年FDA批准了33个新分子实体(部分在中国算生物制品),但批准的新剂型和新处方达50多个。目前全球改良型新药的市场已超过1000亿美元,约全球医药市场总量的十分之一。2015年最值得关注的3个改良型新药:Tuzistra XR, Qyanavel XR和QuilliChew ER。

9.1 Tuzistra XR

Tuzistra XR由Vernalis开发,是采用液体缓释技术开发的口服混悬液,主成分为扑尔敏和可待因,每十二小时口服一次,用于止咳,是美国第一个止咳糖浆。

9.2 Qyanavel XR、ADZENYS XR-ODT和QuilliChew ER

Qyanavel XR、ADZENYS XR-ODT和QuilliChew ER均用于多动症的治疗。Qyanavel XR和ADZENYS XR-ODT的主要成分为甲磺酸安非他命,Qyanavel XR是一种缓释口服液,ADZENYS XR-ODT是一种口崩缓释片,而QuilliChew ER的主要成分为哌甲酯,是一种缓释咀嚼片,都是很老的药物。由于近二十年来治疗ADHD药物并没有大的突破,所以这两个药才宝刀未老。目前全球销售的ADHD药品主要是哌甲酯、托莫西汀和安非他命,总销售额约为40~50亿美元,哌甲酯约占60~70%,2015年,美国哌甲酯的销售额增长了三分之一,达25亿美元。安非他命和哌甲酯半衰期很短,而ADHD的患者主要是儿童,如何改善患者的顺应性才是最大的卖点。在改剂型上,没有最好,只有更好,虽然以上三个制剂均符合儿科用药要求,但辉瑞的缓释咀嚼片是最成功的。因为没有有效的新分子出现,抢占ADHD市场,拼的就是制剂,从近两年的销售数据来看,ADHD市场将高速增长,尤其是美国市场。诺华、辉瑞、强生、夏尔的Pepline中都含有哌甲酯和安非他命的改剂型项目。ADHD是笔者认为最有前景的方向之一,目前我国儿科药品最为紧缺,ADHD首当其冲,中国儿童ADHD的发病率为3%~6%,粗略估计,我国约有1461-1979万的多动症患儿。随着我国二胎政策的实施,父母因经济减速带来的重压,对孩子的关心会越来越少,ADHD的患者会越来越多,而且儿童的健康也会成为一个重大的问题引起社会的关注。目前中国申报的ADHD治疗药物——哌甲酯(只有缓释胶囊),由于吞咽问题,很难赢得孩子们的芳心,想要ADHD这块土地上开疆破土,必须在制剂上下功夫,辉瑞的缓释咀嚼片和NEOS THERAPS的缓释口崩片就是很好的开发目标。经笔者简单的专利检索,这两个药物的专利并未进入中国,此时不出手,更待何时?

10. 老药新用

生活中不缺乏美,往往是人们缺乏审美的眼睛,只要发现了老药的美,回报是丰厚的。老药新用相比研发新分子实体成本低得多,是目前很多国内企业寻求突破的方向。最近这几年最成功的例子就是普萘洛尔、沙利度胺。2015年最有代表性的老药新用就是夏尔的Vyvanse(甲磺酸赖氨酸安非他命)和参天制药的环孢素滴眼液。Vyvanse批准用于中度至重度暴食症(BED),该病在美国有250万左右的患者,是该治疗领域的首药,解决了无药可治的问题。中国农村女性暴食症发病率为10万分之7,城市女性中为10万分之16.7,而在人口超过10万的大城市,这一数字为10万分之25.5,所以这个药物非常值得关注。而环孢素滴眼液是首个批准用于治疗干眼病的药物也非常值得关注。世界范围内干眼发病率在5.5%~33.7%左右,其中女性高于男性,老年人高于青年人,亚洲人高于其他人种。如在美国的调查显示,在65~84岁的人群中,有14.6%,即430万的人口患干眼,日本为17.0%,澳大利亚为10.3%,中国为21.0%,但基于我国的卫生条件和环境状态,其发病率在某些地区可能更高。与欧美国家及日本相比,我国的干眼流行病学资料不多,现有的流行病学研究显示,干眼在我国的发病率与亚洲其他国家类似,较美国及欧洲高,其发病率在21~30%。

2015年,全球医药市场达10500亿美元,中国医药市场约1100亿美元,占全球10%。我国市场上占主流的主要是仿制药,仿制药市场已达5000亿人民币。做仿制药犹如大浪淘沙,尤其是在仿制药一致性评价、审评制度改革的今天,是机遇还是挑战,全凭我们自己的权衡与把握。.

参考资料:

汤森路透2016年值得关注的药物预测

2015汤森路透报告集锦

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