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基因编辑是CAR-T产业化破局利器

2016/04/26 来源:修炼投资的水晶球 | 中泰策略团队
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导读
医药十三五规划叠加国内肿瘤免疫技术进展喜人,4-5月精准医疗“风口持续”。CAR--T肿瘤免疫的未来在于能够被商业化、标准化的通用型CAR-T的开发,而基因编辑技术的快速突破则是其“破局利器”。


事件及投资建议:

第一,4月17日-4月21日,AACR 2016(美国癌症研究协会年会)上肿瘤免疫在治疗多种实体瘤方面取得了一系列令人瞩目的进展:重组CD4 T 细胞攻击 MAGE-A3 蛋白对于黑色素瘤、宫颈癌等多种转移性实体瘤都具有显著疗效;此外,LOXO-101 在治疗 NTRK 基因融合的多种肿瘤患者中,表现出了相当高的缓解率。上述细胞免疫领域对于实体瘤这一“世界难题”的可喜进展,意味着肿瘤治疗的产业爆发点越来越近。

第二,国内技术方面,上周末我们中泰策略举办的精准医疗沙龙,引起了投资者极大关注,座无虚席。通过与产业资本的密切沟通,国内精准医疗,特别是免疫治疗领域的进展是好于大多数人的预期的,一系列联合免疫检查点,基因编辑等技术的综合型CAR-T的大规模临床试验也将在今明两年开展。也引发了我们对于肿瘤免疫未来发展方向和成功的肿瘤免疫企业应该具备什么样的基因这两大问题的新思考。(详情见正文)

第三,从催化上看,4月底-5月初将要推出的医药十三五规划中“医药产业创新升级”将是最核心的关键词所在,预计精准医疗及与癌症治疗相关的免疫治疗与CAR-T将成为十三五中医药发展的重点方向。

第四,正如我们在《18天涨10倍到底是个什么鬼?》中所重点分析的,精准医疗在2016年还将面临一系列确定性“风口”:1)Celator领涨纳斯达克,Intellia上市等美股映射;2)技术上关键的突破,将使其成为今年最炙手可热的科技领域;3)美国、欧洲、中国等政策强力推进的“大合唱”,以及一系列目前处于FDA III期药物的集中上市。4)在此基础上美元中期见顶,日本央行流动性再推升,数据验证复苏,证伪滞胀,四月整体乐观之下,精准医疗-基因编辑当前明显靠后的主题涨幅使之成为名副其实的“成长性洼地”,预计随着风险偏好回升及美股Celator的“强风口”,这种“估值洼地”有望被修复

投资建议:医药十三五规划叠加国内肿瘤免疫技术进展喜人,4-5月精准医疗“风口持续”。CAR--T肿瘤免疫的未来在于能够被商业化、标准化的通用型CAR-T的开发,而基因编辑技术的快速突破则是其“破局利器”。在技术突破和近期风口持续的基础上,继续关注精准医疗弹性大的“两头”:对于业绩兑现期的基因测序板块,关注小市值标的;同时,强烈建议关注精准医疗的“王冠”,想象空间最大的基因编辑-细胞免疫治疗子领域。核心标的:安科生物、香雪制药、新开源、达安基因、姚记扑克等。

一、对于CAR-T肿瘤免疫疗法的未来发展方向的新思考

肿瘤治疗是生物医药未来5年的“皇冠”。从行业增速上看:预计到2020年,肿瘤药物将增长到1531亿美元,复合增长率达到11.6%,远超生物医药4%-7%增速;从研发投入上看:2015年FDA批准的多个抗肿瘤药物均用于孤儿病适应症,全球至少有40%~45%的投入到抗肿瘤药物的研发上;从新药审批看:一方面,2015年FDA批准的新药中,有14个抗肿瘤药和6个心血管药;另一方面,就目前公开的26项“突破性疗法”认定,抗癌药物是最为成功的领域,占12项(46%)

CAR-T使免疫细胞变身肿瘤杀伤的“精确导弹”。从肿瘤病因上看,正常细胞基因突变之后会形成异型细胞,免疫系统异常之后癌症细胞逃逸就会形成肿瘤。因此,追根溯源从根本上说治疗肿瘤还是应从免疫系统上着手,以免疫方法治疗肿瘤。目前研究中主流做法是利用转基因的方法去教育T细胞识别肿瘤,转进CAR分子(嵌合抗原受体),CAR最外面是抗体,可以精准靶向抗原-肿瘤细胞,激活T细胞的杀伤作用。2011年CAR-T成功第一次治疗病人,在宾大。CAR-T相当于使得T细胞从炸弹变成导弹,带GPS功能定位到肿瘤细胞。2014年30名复发难治白血病(晚期),3年的话死亡率100%,其中27名治疗后完全缓解。

CAR-T的现状和已经解决的问题。和传统细胞治疗方法相比,CAR-T不依赖于MHC分子,可以全部识别细胞。目前CAR-T已经发展了4代技术,实际临床应用中以2代以上为主。从应用上看,美国和中国是目前开展CAR-T临床试验较多的国家。主要在血液瘤中开展。在血液瘤,选择的靶点是CD19,是所有B细胞上都有的、其他细胞上几乎没有的一个靶点,因此治疗效果显著。

传统上CAR-T用于治疗血液瘤时,面临的主要问题,主要包括:1.B淋巴细胞衰竭;2.细胞因子风暴。目前这两个问题,通过临床应用中多种激素的联合应用均已经比较好控制。也就是说,目前CAR-T在血液瘤的应用日渐成熟。

实体瘤是当前CAR-T的“瓶颈”所在,主要难点在于新靶点选择与肿瘤微环境控制。在实体瘤上,目前的问题在于没有一个统一的可以选择的靶点,所以目前治疗效果仍然存疑。传统的CD-19靶点在实体瘤上效果已被证明比较差,当前CAR-T用于实体瘤亟需克服的难点有三:第一,选择什么样的靶点;第二,怎么到实体瘤的局部去;第三,怎对实体瘤的免疫微环境的控制。

CAR-T未来发展方向:多种技术合力,基因编辑将是破局利器。对于上述难点,目前的尝试主要包括以下几种。

第一,多种细胞免疫疗法联合使用,提高肿瘤微环境下CAR-T的有效性。目前临床中比较有代表性的应用包括:直接使用来自于肿瘤或者肿瘤局部位置的细胞,使用记忆性CAR-T以延长CAR-T体内存活时间等。与PD-1及CTLA-4等免疫检查点疗法连用,减少肿瘤微环境对于T细胞的抑制。上述疗法目前已在国内部分CAR-T领先的研究机构,如:上海细胞治疗工程中心等已开始使用。

第二,基因编辑将是CAR-T破局利器。一方面,新一代基因编辑CRISPR-CAS,特别是去年增强型CRISPR在效率大大提升的同时,可以有效降低脱靶效应,这将有效提升新一代CAR-T有效性,同时,降低其副作用;另一方面,当前CAR-T的商业化难点在于通用型CAR-T的开发,而通用型CAR-T最核心的是解决异体T细胞表面抗原引起的排异反应,这就需要使用基因编辑技术敲除与T细胞表面MHC抗原相关的基因。这是未来CAR-T大规模商业化的“必经之路”,而第三代基因编辑CRISPR在过去三年来的突破以及今明两年的爆发将为CAR-T商业化破局打下重要基础。目前国内对于基因编辑NCAR-T的研究已通过伦理审批,大规模临床试验将在2016年开始。这也是我们中泰策略团队一直以来紧密跟踪基因编辑主题的原因所在。

二、对于成功的CAR-T企业具备“基因”的思考

技术角度:干细胞及基因编辑是CAR-T产业化的前提。

对于精准医疗中想象空间最大的肿瘤治疗,当前市场最为关心的CAR-T及TCR等细胞免疫治疗是市场关注的焦点所在。但是,当前困扰CAR-T的商业化的核心在于大规模、标准化的生产。我们认为,CAR-T的的产业化亟需解决的两大关键问题分别是:T细胞的增殖以及异体细胞的排斥反应。因此,CAR-T的成功商业化需要三大核心技术的“三位一体”,即:以CAR-T为核心的细胞免疫治疗技术,以干细胞,特别是诱导IPS为核心的细胞增殖技术将离体T细胞重编程以及以CRISPR为核心的基因编辑技术(用于敲除与T细胞表面所有MHC抗原)。因此,也可以说,基因编辑及干细胞是CAR-T产业化的“必经之路”。这也是为什么我们中泰策略团队对于精准医疗板块始终强力关注干细胞及基因编辑的原因,详情见我们深度报告。

规范角度:临床前动物试验,临床时伦理批件以及试验有无第三方机构参与,三大必须具备的专业规范

站在规范角度,考虑到CAR-T应用于肿瘤治疗的个性化特点。目前国内较为常见的直接临床案例法存在样本过少和伦理争议。因此,我们认为,作为优秀的CAR-T细胞免疫企业,临床的前、中、后都必须符合规制是体现专业性的基础,即:1)临床前,是否在临产前阶段具备动物模型和动物实验结果,这是保证CAR-T实验有坚实数据基础的前提;2)临床阶段,在临床阶段是否有伦理批件,保障CAR-T规范的基础;3)临床过程中,是否有独立第三方的CRO机构参与临床研究,这是保证实验结果坚实可靠的重要条件。

治疗效果角度:完全缓解率能否达到70%,微小残留病变阴性是否大于60%是两大核心指标

CAR-T企业的最终竞争力需要体现在疗效上,参考美国经验,顶尖CAR-T细胞免疫企业如JUNO,诺华等完全缓解率(CR)都达到90%以上,考虑到国内实际情况,我们认为,完全缓解率大于70%是一个基础红线。另外,考虑到化疗等传统治疗方式可以对完全缓解率产生影响,我们认为,微小残留病变大于60%或是更为核心的指标。

核心竞争力角度:具备知识体系快速更新,新靶点自主研发能力的行业领军人物团队是最重要的“基因”。

考虑到当前无论是国内还是国际,以CAR-T为主的细胞免疫治疗疗法及药物均处于尚未大规模商业化的临床期及临床前期,直接估算业绩与利润不确定性较高。同时,CAR-T肿瘤免疫治疗呈现出商业化进程较长,但基础研究技术换代日新月益的特征。过去5年中,从肿瘤免疫治疗领域新技术突破层出不穷,PD-1免疫疗法、第三、四代CAR-T直到第三代基因编辑CRISPR与CART的结合。我们认为,在这种基础研究快速换代之下,投资团队的重要性远远大于对企业本身的投资。能够快速掌握肿瘤免疫治疗领域最新核心技术,并进行有机整合的团队才能在技术快速更新的市场保持竞争力。

对于国内而言,考虑到国际上,当前基于CD-19传统靶点的CAR-T疗法在实体瘤领域迟迟难以取得进展,我们认为,当前国内企业照搬美国技术的做法极容易走入死胡同。因此,具备新靶点自主开发,敢于走不同道路的团队或是想象空间最大的实体瘤领域未来能够取得关键突破的团队。

投资建议:医药十三五规划叠加国内肿瘤免疫技术进展喜人,4-5月精准医疗“风口持续”。上周末我们中泰策略举办的精准医疗沙龙,引起了投资者极大关注,座无虚席。通过与产业资本的密切沟通,国内精准医疗,特别是免疫治疗领域的进展是好于大多数人的预期的,一系列重要的临床试验也将在今明两年开展。CAR-T肿瘤免疫的未来在于能够被商业化、标准化的通用型CAR-T的开发,而基因编辑技术的快速突破则是其“破局利器”。

从催化上看,4月底-5月初将要推出的医药十三五规划中“医药产业创新升级”将是最核心的关键词所在,预计精准医疗及与癌症治疗相关的免疫治疗与CAR-T将成为十三五中医药发展的重点方向。

另外,正如我们在《18天涨10倍到底是个什么鬼?》中所重点分析的,精准医疗在2016年还将面临:1)Celator领涨纳斯达克,Intellia上市等美股映射;2)技术上关键的突破,将使其成为今年最炙手可热的科技领域;3)美国、欧洲、中国等政策强力推进的“大合唱”,以及一系列目前处于FDA III期药物的集中上市。4)在此基础上美元中期见顶,日本央行流动性再推升,数据验证复苏,证伪滞胀,四月整体乐观之下,精准医疗-基因编辑当前明显靠后的主题涨幅使之成为名副其实的“成长性洼地”,预计随着风险偏好回升及美股Celator的“强风口”,这种“估值洼地”有望被修复。

继续关注精准医疗弹性大的“两头”:对于业绩兑现期的基因测序板块,关注小市值标的;同时,强烈建议关注精准医疗的“王冠”,想象空间最大的基因编辑-细胞免疫治疗子领域。核心标的:安科生物、香雪制药、新开源、达安基因、姚记扑克等。


备注:本文仅代表券商观点

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