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申万宏源调研液体活检行业,或成“精准医疗”新蓝海

2016/04/25 来源:生物探索
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导读
作为体外诊断的一个分支,液体活检是指一种非侵入式的血液测试,能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤 DNA(ctDNA)碎片,是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术,目前已逐步进入临床,国内最新进展是药监局批复格诺生物的肺癌CTC试剂盒,带动行业进入应用。

近日,申万宏源的分析师通过调研,发布了报告《液体活检:精准医疗新蓝海》。本文精选了报告的部分内容。

(一)技术背景:液体活检能解决精准医疗的痛点

《MIT技术评论》杂志将液体活检技术列为2015年十大突破技术之一,截止2015年底仅CTC领域的研究论文就超过17000篇。

作为体外诊断的一个分支,液体活检是指一种非侵入式的血液测试,能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)碎片,是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术。它主要对于非固体生物样本的取样和分析,主要指血液。相比唾液、尿液等体液,血液携带的信息量最大,原因在于肿瘤是与血液中的免疫系统高度接触的,具有不可替代性。

液体活检的来源包括CTC(循环肿瘤细胞)、ctDNA(循环肿瘤DNA)、microRNA(循环microRNA)、Exosome(外泌囊泡小体)等四种,前面两种目前在业界相对热门。microRNA稳定性不好,因此可靠性不强;Exosome本质上与ctDNA是同源的。

(二)主要技术比较:CTC与ctDNA的应用

从应用领域来看,液体活检广泛应用于唐氏综合症等先天性疾病、性别和亲子鉴定、器官排异、以及糖尿病、肿瘤和癌症的预测和治疗。CTC技术和ctDNA技术应用有所不同,CTC细胞携带除基因外更多的信息,但在血液中分布稀少,仅限于数量检测。单细胞扩增技术,将会进一步推动CTC的发展。血液中ctDNA含量多,携带的DNA信息量远大于CTC,分子检测也更加容易。

CTC是由实体瘤或转移灶释放的,进入外周血循环的肿瘤细胞,侧重于细胞病理,适用于化疗;ctDNA是肿瘤细胞释放到血液循环系统中的DNA,侧重基因层面,获取突变信息,适用于靶向用药。

用途上,CTC主要用于前端,包括疑似癌症时的辅助诊断、早期癌症的复发监测,以及晚期癌症的化疗;ctDNA主要用于晚期癌症的靶向治疗(伴随诊断),若应用在早期,将有更大的市场空间。

技术上,CTC侧重于细胞病理,ctDNA则采用获取分子层面突变信息的技术手段。就目前可实现的技术而言,突破单纯的数量检测,CTC实现辅助诊断、ctDNA实现靶向用药指导,是大规模商业化的主要方向。

1)CTC技术的分离与检测

第一代粗分离技术:

通过细胞筛、密度梯度离心将CTC出来,理论依据在于认为侵蚀性细胞的大小、密度与其他细胞不同,通过这一特性可以将CTC分离出来,但荷兰科学家发现,存在大量侵蚀性的细胞是小细胞,而非传统认知中的大细胞;细胞筛、密度离心技术价格低廉,性价比高,但临床检测效果很差。

第二代免疫磁珠技术:

通过正向、负向筛出CTC细胞,强生已经将这块技术产业化;正向磁珠直接捕获CTC,相对于前面两种技术来说,灵敏度大幅提升,能够提出更纯的细胞,但磁珠价格较贵;负向磁珠捕获非CTC细胞留下CTC细胞,性价比、灵敏度均优于正向磁珠。

第三代芯片技术:

包括准芯片、微流式技术,准芯片将大小、密度、正负向集成到芯片上去,以筛出CTC。准芯片的性价比也非常高,但是没有从根本上解决灵敏度问题;微流式技术能够解决灵敏度问题。

分离CTC后接着是检测步骤,CTC检测技术主要为三类:细胞免疫荧光技术,最为普遍;普通PCR;靶向PCR技术,灵敏度非常高,更适合CTC检测在临床的开展。

2)ctDNA技术的分离与检测

循环肿瘤 DNA(Circulating Tumor DNA,ctDNA)是进入血液的肿瘤细胞死亡、破损后释放的 DNA。与 CTC 不同,ctDNA 在中国有 95%的临床医生认可其临床价值,原因主要在于 ctDNA 的发现早于 CTC,因此教育市场的时间也相对较早。

第一代Sanger测序:

灵敏度高达 10%,改进后出现焦磷酸测序技术;

第二代为ARMS:

灵敏度降低到 1%,国际上最早为 Qiagen公司收购,国内主要是厦门艾德、雅康博涉及该技术;后面出现 digital PCR 技术、 ARMS PLUS 技术、融合了荧光 qPCR 和流式细胞仪的 BEAMING 技术以及目前非常热门的NGS 技术,但目前由于价格过高,尚处于临床试验阶段。

(三)技术总结:液体活检市场主要具有3个特征

(1)伴随诊断将是最早进行临床应用的细分市场,因此将会最快进入商业化发展阶段;

(2)组织活检将越来越少,未来将逐渐被液体活检所取代;

(3)早期筛查市场的瓶颈在于成本,快速发展的前提在于降低成本。

(四)前景展望:我国液体活检市场未来五年有望增长4倍

根据摩根大通预测,2020年,全球液体活检市场将达到约230亿。细分市场中,伴随诊断、病情监测、预后复发、早期筛查分别将达到20亿、50亿、70亿、90亿空间。液体活检目前应用于唐氏综合症等先天性疾病、性别和亲子鉴定、器官排异、以及糖尿病、肿瘤和癌症的预测和治疗。预计2020年全球液体活检市场达到230亿美元。

根据申万宏源分析师的综合分析,中国2015年液体活检市场规模约50亿元,未来五年有望增4至200亿元。对于742万的癌症患者人口,将目标患者覆盖率设定为72%,假定50%的患者在2025年会使用液体活检技术,每年检测4次,每次价格为2000元的话,中国市场容量在2020年前将至少将达到200亿,其中病情监测将达到110亿,早期筛查将达到50亿市场空间。

备注:本文内容摘自申万宏源调研报告《液体活检:精准医疗新蓝海》,不代表生物探索的投资观点。

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