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GEN回顾:首个基因疗法带来的经验与教训

2016/03/26 来源:生物探索
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导读
1990年9月14日下午12点55,四岁的DeSilva开创了历史,成为首个接受基因疗法的人。本文为外媒(GEN网站)与首个基因疗法研究人员的对话,那么首个基因疗法是如何实现的?给我们带来了哪些经验与教训?


才出生2天,Ashanti DeSilva就出现了感染,她也是首个家长和医生都很困惑的感染者,直到26个月后,她最终被确诊患有腺甙脱氨酶缺乏症(ADA)——一种严重的联合免疫缺陷病。

与其他患者一样,Ashanti DeSilva开始接受聚乙二醇ADA治疗——80年代新兴的一种酶替代疗法,这种治疗方式使她体重正常增加以及生产正常的外周T细胞,并且感染的情况也有好转,但依然存在免疫缺陷。

1990年9月14日下午12点55,四岁的DeSilva开创了历史,成为首个接受基因疗法的人。她所接受的治疗是获美国FDA以及RAC(NIH DNA重组咨询委员会)批准的基因疗法,1991年另外一位患者——九岁的Cynthia Cutshall也接受了该治疗方案。

研究人员采集了这两位女孩的血液,诱导血液中的T细胞进行复制培养,利用逆转录酶病毒载体将ADA功能基因转移到培养的T细胞中,再将经基因修饰过的T细胞注入到两位患者身上。DeSilva在两年内接受了11次注射,而 Cutshall在18个月内接受了12次注射。

该试验在美国国立卫生研究院临床中心执行,执行者为美国国立卫生研究院心脏、肺和血液研究所的医学博士W. French Anderson、NIH癌症研究所细胞免疫学中心主席医学博士R. Michael Blaese及医学博士Kenneth W. Culver。

Blaese博士说,“我们基本证明可以这样做,以及这样做是安全的,对病人产生积极的影响,这不是治疗试验,但它无疑是一种有效的治疗,我认为这为治愈很多疾病的打开了大门。”

至于试验成功的关键,Blaese博士说,“如何将正确的基因注入患者体内是本次基因疗法成功的关键。”作为分子血液学家,Anderson博士专注于将干细胞中的正确基因移植到患者的骨髓中,保证疾病可以通过干细胞移植进行修正,但这比最终想象的要苦难得多。“让它变成骨髓干细胞并分化为成熟的可表达基因的T细胞,一直困扰这我们”,Blaese博士回忆到,“我们只能在低水平下实现,从来没达到可以用于治疗的水平”。

在探索如何克服这些困难时,Blaese博士观察到了一个重要的现象,他看到另外一个同事使用不同的逆转录病毒使T细胞永生,以期开发药物使T细胞对抗艾滋病的感染,但是Blaese博士有不同的想法,他意识到也许可以用同样的方法来使ADA缺乏症患者的T细胞永生。

Blaese及Anderson博士于1985年开始在组织培养的环境中纠正ADA缺陷症患者的细胞,他们利用逆转录病毒将正确的ADA基因带入细胞中,然而注射到骨髓后并没有产生足够的细胞以用于治疗,在经过大量的细胞实验之后,研究人员选择了T细胞。

借鉴免疫肿瘤学

本次试验还得到了NCI外科主任Steven A. Rosenberg医学博士的帮助,他在患者体内注入自体肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)作为一种免疫疗法,“在我的请求下,Steven同意利用逆转录病毒标记基因来追踪患者TILs的分布及残留情况”,Blaese博士说。与Rosenberg博士合作,Blaese博士和Anderson博士对五名恶性黑色素瘤患者进行TILs试验,利用LNL6逆转录病毒载体将DNA标记注入到这些细胞中,带有标记的TILs可让研究人员理解哪些部位对抗癌症最有效,同样重要的是,对人类而言,这种工程病毒也是安全的。

Blaese博士、Anderson 博士及Rosenberg博士将TIL标记基因工程以首个报告的形式递交至RAC人类基因治疗小组委员会,随后递交至RAC和FDA。当审查证明了逆转录病毒基因转移技术的安全有效性后,研究人员便准备递交ADA-T细胞报告,Blaese博士解释道。

首个基因疗法带来的启示

1990年7月RAC审批ADA之前,7位监管委员对ADA进行了十几次审查,两个月后得到了FDA的审批。斯坦福医学儿科干细胞移植和再生医学主席Maria Grazia Roncarolo医学博士表示1990年试验给她带来的启示是:将基因插入成熟的T细胞中不能产生足够多的酶。她说,“为了治愈病人,我们需要从血液干细胞的水平上纠正基因,以及在多个细胞谱系中纠正基因,并在病人骨髓中为修正干细胞创造空间。我们都知道,如果给病人做基因治疗,那么意味着将修正的基因直接注入到病人体内,因而对剂量及纯度我们必须非常谨慎。”

备注:本文编译自GEN网站

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