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肿瘤联合疗法火热,大批组合药物正在赶来

2016/02/24 来源:新康界/明明
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导读
抗肿瘤是药品市场增长最快的治疗领域之一。已上市肿瘤药物的耐受性,让单药治疗效果大打折扣,间接推动了联合疗法需求的增加。近年来,全球范围内获批了几个联合疗法药物,包括2个甚至更多分子靶向药物的组合,同时还有很多组合药物正处于晚期临床开发中。


已获批的联合疗法

在2012年6月,FDA批准了治疗乳腺癌的组合疗法,帕妥珠单抗和曲妥珠单抗(两者均由罗氏开发)的组合药物。作为首个用于治疗肿瘤的组合药物,其可以作用两个靶点,在治疗HER2阳性转移性乳腺癌治疗中,相比曲妥珠单抗和多西他赛的联合疗法,其可将患者生存期平均延长15.7个月。

2014年1月,FDA加快批准了治疗不能切除的或转移性黑色素瘤的联合疗法,包括达拉非尼和曲美替尼,前者属于BRAF抑制剂,后者属于MAPK / ERK激酶抑制剂。达拉非尼和曲美替尼都是GSK开发的,在2015年被诺华收购。与BRAF抑制剂单药治疗相比,例如达拉非尼、维罗非尼,该联合疗法治疗能够降低患者发生皮肤鳞状细胞癌和角化病的概率,同时对维罗非尼的市场也形成了冲击。在2015年11月,MEK抑制剂克吡替尼与威罗菲尼联合疗法获得FDA批准,用于治疗黑色素瘤。这可以保护威罗菲尼在治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤方面的市场份额,与克吡替尼一起共享市场。

2015年10月,FDA加快批准了首个免疫哨卡抑制剂的联合疗法,包括PD1抑制剂Opdivo(nivolumab)和CTLA4抑制剂ipilimumab (Yervoy),两者均由百时美施贵宝开发,用于治疗不能切除的或转移性黑色素瘤。获批的依据是CheckMate-069 II期临床试验结果,试验显示该联合疗法应答率高达61%,其中有22%的全应答,而ipilimumab (Yervoy)单药治疗只有11%的应答率,全应答比率为零。该组合药物III期患者临床总生存期数据,到目前为止还没有公布,但是在无进展生存期(PFS)方面,显著优于单用ipilimumab (Yervoy),前者PFS是11.5个月,而后者只有2.9个月。

对于多发性骨髓瘤(MM)而言,用蛋白酶体抑制剂硼替佐米或免疫调节剂来那度胺,联合激素、烷化剂治疗的理念已经根深蒂固了。然而,硼替佐米、来那度胺与其他把靶向药物治疗MM的组合药物最近也陆续获批。其中包括组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂帕比司他在2015年获批与硼替佐米联合治疗MM,同时蛋白酶抑制剂 卡非佐米 与来那度胺的联合疗法也获得FDA及EMA的批准。此外,去年11月,FDA批准了新一代的口服蛋白酶抑制剂ixazomib与埃罗妥珠单抗联合来那度胺,治疗多发性骨髓瘤。

晚期临床试验中的药物组合

很多临床中的联合疗法,都包括免疫哨卡抑制剂,例如ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab。Nivolumab和ipilimumab的联合治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌以及头颈鳞状细胞癌,目前正处于III期临床试验。

此外,还有6个PD1联合其他药物的(有4个用于治疗非小细胞肺癌,2个治疗头颈部鳞状细胞癌,1个治疗前列腺癌)组合药物,正处于III期临床试验中。其中包括PDL1与CTLA4组合药物,由阿斯利康开发。I期临床试验中,阿斯利康的durvalumab在单独治疗非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌显示有效,然而,到目前为止,没有数据显示tremelimumab及联合疗法对头颈鳞状细胞癌有效,同时单药或联合疗法对膀胱癌的效果也不明显。Durvalumab目前还在与阿斯利康的osimertinib进行联合治疗试验。

靶向治疗药物EGFR T790M目前在治疗突变阳性的转移性非小细胞肺癌的临床试验中;然而,III期和Ib期临床试验也处于暂停状态,因为联合治疗对患者而言,患肺间质疾病的风险较高。

罗氏PDL1单抗与抗血管生成剂贝伐单抗的联合治疗肾细胞癌的试验,目前正在做对照试验,参比对象是辉瑞的舒尼替尼,一旦该组合药物获批,将会冲击舒尼替尼的一线治疗地位,同时也会重振贝伐单抗的市场地位。

首个溶瘤病毒联合治疗的疫苗,是安进公司的癌症疫苗Imlygic,该疫苗于2015年10月获得FDA批准,用于治疗不能手术治疗的病变黑色素瘤。与GM-CSF相比,其应答率高达16.3%,而后者只有2.1%。但是在总生存期方面,没有数据显示有改善,因此限制了其使用范围。这一创新的联合疗法可能显示出不错的效果。

还有一些其他的靶向治疗药物正处于晚期临床。值得注意的有BRAF–MEK抑制剂组合用于治疗黑色素瘤,此外,还有基于激素的联合疗法用于治疗前列腺癌,目前也正处于临床研究中。

表1-部分晚期临床试验中的抗肿瘤联合疗法


(来源:《自然》杂志,下同)

市场机会

主要的肿瘤市场规模预计在2024年将会至少翻倍,随着肿瘤患病率的增加以及肿瘤药物的开发加快,肿瘤药物销售不断增长。值得注意的是,尽管非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的发病率差距很大,非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及乳腺癌的用药市场规模比较接近。两者之间的市场规模相近,折射了部分多发性骨髓瘤用药开发的成功,例如来那度胺、硼替佐米等。

聚焦单药开发大大提高了药物开发商的效率,但是组合药物的治疗效果能够弥补部分单药治疗的缺陷,这也为单药的生命延展做出重要的贡献。无论是临床上还是商业上,都是成功的延续。药物组合是一个强大的工具,一方面可以凸显与竞争对手的差距,另一方面可以确保在拥挤的肿瘤药物市场立足,同时还可以抢救那些失去市场活力的肿瘤药物。

为了在全球寻找创新性的药物组合,药物开发商也在进行多样化的战略开发并寻找更多合作伙伴。随着开发新药的成本逐渐增加,以及医保支付和专利悬崖双重挑战,制药公司需要寻找更多拯救公司药物的策略。而随着生物仿制药时代的来临,组合药物必将大放光彩。

主要癌症2024年发病率及用药市场规模(亿美元)


注:市场规模根据美国、法国、意大利、英国、德国、西班牙、日本等7个国家市场测算。

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