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单分子测序:基因测序不再遥不可及

2016/02/17 来源:中国科学报/赵广立
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导读
如果说二代测序的使命是使成本降低到1000美元/基因组的话,那么三代测序的使命就是使成本降低到100美元/基因组,进一步促进测序发展为临床的常规检测技术,在临床诊疗上发挥更大的作用。


如果说二代测序的使命是使成本降低到1000美元/基因组的话,那么三代测序的使命就是使成本降低到100美元/基因组,进一步促进测序发展为临床的常规检测技术,在临床诊疗上发挥更大的作用。

在年初的J.P.Morgan健康医疗大会上,美国基因测序公司Illumina宣布将创建一个新公司——Grail,致力于开发一种不超过1000美元的血液检测,用于多类型癌症的早期筛查。这种肿瘤DNA测序的主要目的是在无症状的个体中诊断各种各样的癌症,从而实现提前预防或治疗。

随着技术的不断进步,基因测序的成本正变得越来越“亲民”。不过,人们认为1000美元仍然不能使基因测序成为一个“飞入寻常百姓家”的临床诊断价格,人们的下一个目标是100美元。

“如果说二代测序的使命是使成本降低到1000美元/基因组的话,那么三代测序的使命就是使成本降低到100美元/基因组,进一步促进测序发展为临床的常规检测技术,在临床诊疗上发挥更大的作用。”南方科技大学副教授、深圳市瀚海基因生物科技有限公司(以下简称“瀚海基因”)创始人兼CEO贺建奎告诉《中国科学报》记者,随着第三代测序技术(即“单分子测序技术”)的发展,人们距离这个目标正越来越近。

第三代测序更易临床推广

在世界范围内,基因测序仪一度被几家主要的公司所垄断,著名的测序公司有Illumina、Life Tech、罗氏(Roche)、太平洋生物等,我国99%以上的测序仪和试剂都依赖于进口。而在单分子测序方面,此前也仅有美国和英国推出了第三代测序仪。

“业界对第三代测序仪非常关注。太平洋生物于2014年推出一款小型化的单分子测序仪Sequel,在短短一个月的时间内,他们公司股价就上涨了一倍。”瀚海基因化学部总监高雁介绍说,在临床应用方面,第三代测序仪有着比二代测序仪更大的优势。

“二代测序需要一个比较复杂的样品制备过程,同时为了建库,还需要匹配十余台设备,光这些设备就需要一百多万元。”高雁告诉《中国科学报》记者,二代测序技术很难在医院推广——医生并不愿意进行烦琐的、需要相对专业水平的样品制备等操作,他们更期待一键式、自动化的操作仪器:待测样品放进去,自动运行,隔天之后就得到一个非常直接的报告,而不是将测序结果交由第三方的生物信息学的专业人员进行分析,再给医生反馈。

贺建奎认为,相比二代测序,第三代测序技术在临床上的应用有明显优势:第三代测序技术不需要PCR扩增,可直接对单个分子进行测序;样品制备简单,测序成本进一步降低;可直接读取RNA的序列和包括甲基化在内的DNA修饰。这些优势可以大大改善临床基因测序的成本、速度和质量。

瀚海基因2014年5月份立项,致力于开发一款面向临床应用、可供医生直接使用的第三代基因测序仪。2015年10月底,瀚海基因率先在国内研发出第三代测序仪的原理样机“GenoCare”,引起了国内外的广泛关注。贺建奎预计,工程样机将于2016年下半年制成。

精准医疗的入口

基因测序作为精准医疗的重要一环,随着技术的进步以及成本的下降,近年来发展迅速。

精准医疗主要包括精准诊断和精准治疗两部分。作为精准诊断的关键,基因测序已成为当仁不让的精准医疗的入口。如今,医疗部门通过基因测序及分析技术对病人分子层面信息进行收集,再利用生物信息学分析工具对所有信息进行整合并分析,医生可以早期预测疾病的发生、可能的发展方向和疾病可能的结局,以帮助作出诊断。

贺建奎介绍说,目前,单分子测序平台可以广泛应用于无创产前诊断、肿瘤早期无创诊断、胚胎植入前遗传学筛查、病原体检测和遗传病基因变异检测等。

“已有文献报道证明,对唐氏综合征的筛查,单分子测序技术比Illumina测序技术对检测21号染色体异常更为灵敏。”高雁告诉记者,他们的实验设计还显示,单分子测序能够检测到3%的低频突变。

对于病患而言,如果切除癌症的肿瘤组织,其中大概只有40%是真正的癌症组织,其余60%则是正常的血管等组织。而在40%的癌症组织中,大约只有50%发生了癌细胞突变,另外一半正常。这样算下来,需要真正检测的有突变的癌症细胞只占所要切除的癌症组织的20%左右。

“我们研究团队将靶向基因捕获和测序融合在一步完成,实现了单分子靶向测序。经过实验设计,证实了可以检测到3%低频突变。所以我们认为,这个原理将来有可能用到癌症的早期检测。”高雁说。

此外,贺建奎告诉记者,对于诸如埃博拉等重大暴发性传染病的应用领域,第三代或第四代(纳米孔分子测序)测序技术的应用,更是能够第一时间让病毒现出原形,从而为重大传染病防控提供科学依据。

“测序技术不能仅仅用于科研,更要用于临床,这样才拥有更广阔的市场和更长久的生命力。”高雁说。

并非取代二代测序

尽管第三代测序技术优势多多,但并不意味着单分子测序无所不能,也并非毫无瑕疵。贺建奎告诉记者,目前第三代测序并不能取代二代测序,而是作为对其的一种补充共同发展。

“单分子测序有通量限制,普遍不如二代测序仪高。这限定了其在全基因组测序方面‘拼’不过二代测序仪。”贺建奎说,单分子测序仪并不适合独立做全基因组测序,更适于针对有限的、个性化的、目标性的应用。

此外,第三代测序仪尽管节省了人力和物料成本,但它的硬件成本还相对较高。贺建奎举例说,太平洋生物公司一款单分子测序仪的成本约为150万美元,其最新版本尽管降低了1/3的成本,其“身价”仍令人咋舌。

“总体来讲,第三代测序仪还处于起步的发展阶段,仍有未知的空间等待进一步探索。比如三代测序仪提供了一个强大功能,它或能发现潜在遗传信息。”贺建奎说,基因测序技术作为生物大产业的金字塔顶尖的技术,需要国家大力支持。

“三代测序技术的发展需要国家像支持国产CPU、国产大飞机那样的力度去支持。”贺建奎认为,基因测序技术涉及多学科领域的交叉,这一行业的快速发展,势必带来光学、表面化学等工业品质的提升,这些方面的共同进步最终将推动“中国制造”走向“中国创造”。

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