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【中泰证券干细胞治疗深度报告】全球“多重奏”接踵而至,“精准+肿瘤”助力新腾飞!

2015/12/22 来源:修炼投资的水晶球 | 罗文波 曾岩 徐驰
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导读
干细胞治疗在2016年将迎来“全球新药上市+国内强推进”的持续性催化。干细胞作为人体各种组织细胞的祖细胞,具备治疗一系列影响人类生存的重大疾病潜能,不管是全球还是中国,市场增速和前景都是可观的,未来全球规模可上看4000亿美元。


核心观点

我们看好干细胞治疗在2016年爆发的主要逻辑,除了基本面上广阔的应用前景外,更重要的是其在2016年将面临全球及国内多重催化剂“共振”:1)从美国看,“FDA III期+大选政治周期”将使得奥巴马政府进一步加码包括干细胞治疗、精准医疗在内的高端生物医药成为大概率事件;2)从欧洲看,首个干细胞药物大概率获批上市将带来示范效应,同时,参考工业4.0各国政策加码经验,欧洲版精准医疗方案也有望继中、美后推出;3)从国内政策看,今年的干细胞放开只是第一步,后续的看点至少有三个,包括:商业化及临床化治疗的放开、质控与疗效评价标准的明确以及异体干细胞治疗的放开,此外,精准医疗成为十三五重大科技专项,上升国家战略也将带来强催化。从投资方向上,我们重点看好两类公司,第一类,全产业链布局“强者恒强”类,这是基于我国干细胞产业链上游存储、中游研发、下游临床均呈现典型的资源、资质效应;第二类,参照华大与GE合作经营,干细胞治疗+基因测序深度结合类“打造肿瘤大数据想象空间”。重点建议投资者关注:中源协和、香雪制药、麦迪电气、新开源

报告摘要

干细胞治疗应用前景巨大,未来两年全球干细胞药物及政策有望获得突破性进展。

干细胞作为人体各种组织细胞的祖细胞,其未来有望从细胞层面,在人类几乎所有重大疾病中发挥重要作用,全球市场规模2020年估算4000亿美元,但目前已获批上市药物较少,然而,我们认为2016年干细胞治疗在全球有望迎来新一轮爆发:

美国:“双周期叠加”下,2016年干细胞治疗有望获得持续加码。1)临床周期上看,干细胞产品倾向集中获批上市+FDA III期周期。根据历史统计,各国干细胞药物获批上市时间上较为集中,考虑到目前大量干细胞药物处于FDA的临床III期,根据FDA III期临床试验一般持续一到四年,而上一个全球干细胞集中上市的时间段为2011年-2012年;2)政治周期上,民主、共和两党态度迥异,美国政治周期看,凡民主党主政时期,美国政府倾向于支持干细胞治疗相关研究(如:克林顿政府1994年NIH复兴法案以及奥巴马政府2009年解禁政府对干细胞资助),凡共和党主政时期美国政府倾向于对干细胞治疗禁止和干预(如:2007年布什对干细胞研究法案的否决)。今年以来奥巴马政府对于精准医疗的快速加码即是明证。随着2016年美国总统大选的临近,一方面,奥巴马政府利用最后任期进一步强化精准医疗、干细胞治疗在内的高端医药是大概率事件;另一方面相关企业为规避政策风险,抓紧运作相关干细胞药物获批上市,也应是大概率事件。

欧洲:2016年看首个干细胞药物上市+欧洲版精准医疗。相对美国来说,欧洲作为基督教中心,很多国家面临干细胞研究的伦理压力,然而在英国等相对开放国家的积极推动以及全球干细胞治疗的技术大势之下,我们看到近年来,欧洲干细胞治疗的研究正由点到面,由试验向临床获得不断推动。特别是,2014年12月,欧洲药监局人类医药产品委员会向欧洲药监局正式推荐干细胞药品Holoclar,这意味着第一个干细胞药物距离在欧洲上市只有“一步之遥”。我们认为,1)展望2016年,首个干细胞药物有望大概率在欧洲上市,同时,考虑到目前较为丰富的临床后期干细胞产品,我们预计,首个干细胞药物在欧洲的上市势必会带来较大的示范效应,加速其他产品的上市申请进度,因此,2016年欧洲干细胞药物有望迎来集中上市的“大年”;2)参考工业4.0中美欧对高端制造的轮番加码,以及今年美、中对于精准医疗的推动,我们预计,这种中美对于高端生物医药的竞争性加码的态势,或将使得欧洲,特别是该领域优势国家如:英国也推出相应计划,占领科技制高点,如果该逻辑被验证,则干细胞治疗-精准医疗有望在2016年面临中、美、欧政策轮番推动。

我国干细胞市场增速迅速,稀缺资源为王,发展受制于政策瓶颈。

我国干细胞市场前景广阔,2012年以前5年复合增长率50%以上,且产业链各个环节均有较大市场空间。通过对我国干细胞产业链进行梳理可以发现,我国干细胞市场资源效应明显,即上、中、下游的所依托的核心资源——上游干细胞重要来源的脐带血库、中游科研院所、下游优质医院均为稀缺资源。上、中、下游都受制于政策、法规的滞后,尤其是2012年之后卫生部对干细胞治疗的叫停,使整个产业处于停滞状态,今年7月《管理办法》和《指导原则》的推出虽然改变了监管的空白,然而较为严格的限制与壁垒,一方面后续仍有较大的放开空间,另一方面,《办法》对于资质的严控使得产业链上、中、下游拥有稀缺资源,技术方面能够严控质量,且具备产业链上下游整合的企业将率先受益,获得较大发展。

干细胞治疗在2016年的催化:精准医疗助推干细胞,产业破冰之后看三大看点!我们认为,今年干细胞治疗《管理办法》等的放开仅仅是个开始,后续的看点有三个,包括:商业化及临床化干细胞治疗的放开、质控与疗效评价标准的明确以及异体干细胞治疗的放开。另外,精准医疗得到了习总强烈推动,2016年有望写入十三五重大科技专项,而干细胞治疗和精准医疗的天然密切联系及国家对于高端生物制药的不断加码有望使得相关政策加速落地。

投资方向:看好全产业链布局及与精准医疗肿瘤免疫相结合的公司

全产业链布局类“强者恒强”。干细胞产业链资源为王的属性,使得上、中、下游全方位布局且有优势资源的企业,容易脱颖而出:从全球产业技术角度,未来拥有优质干细胞库和具备诱导干细胞转化成病人所需的功能细胞的核心技术是相关企业成功关键。这要求企业掌握上游存储、中游研发两个环节。从我国干细胞产业链实际出发,我国干细胞产业链呈现一种资源效应——掌握相关稀缺资源是企业成功的关键,而非单纯的技术效应,集中表现在上游脐带血站牌照稀缺,且不允许跨省经营;中游研发,科研院所、医院主导;下游临床,少数优质三甲医院具备试点资格。后续政策对脐带血质量的进一步严控,对自体干细胞进行体外扩增作为技术严管以及政策的严格化导向,更加剧了这种稀缺性。因此,我们看好产业链上、中、下游全方位布局,并且掌握稀缺资源的龙头企业,而非专攻某一领域的纯技术企业。另外,我国干细胞临床研究较好,但基础研究与临床结合不够,以及研究系统性的缺乏和加快科研产业化的政策导向,也使得我们看好具备整合产业链,尤其是中游科研与下游临床的相关企业,A股相关标的包括:中源协和、新日恒力、北陆药业。

干细胞治疗+基因测序深度结合类“打造肿瘤大数据想象空间”。1)从技术上看,2014年《Science》杂志将肿瘤免疫疗法评为十大科学突破第一位,另外,新型分子开关型CAR-T系统等重要技术性突破使得肿瘤细胞治疗临床应用中的安全瓶颈得以逐步解决;同时,政策面上看,今年以来奥巴马精准医疗中短期最核心的目标便是肿瘤细胞治疗。因此,从国际角度上来说,以细胞核基因为代表的未来疗法得到了认可.肿瘤免疫细胞的新时代已经来临。2)我们认为,干细胞治疗是肿瘤免疫治疗的基础:从技术上看,干细胞治疗的核心技术在于对干细胞进行诱导分化,使其分化为具备临床治疗所需功能的细胞。而细胞分化的过程由其细胞核内的DNA控制。诱导干细胞定向分化,一个重要的手段也是对其细胞核基因进行调控,从这个意义上说,基因测序与干细胞治疗存在天然的互补关系;从案例上看,2014年华大与GE的合作,旨在不同种群的干细胞系之间的遗传变异图谱,提高对用于药物发现研究的细胞模型的了解,是奠定药物研发和细胞治疗重要的分子基础的必由之路。A股相关标的包括:香雪制药、新开源、麦迪电气等。

内容目录


全球干细胞治疗前景

干细胞治疗基础:再生医学革命性领域

干细胞概述:脐带干细胞日益成为主流品种。所谓干细胞,指的是一类具有自我更新、高度增殖和多向分化潜能的原始细胞群体。可以分化成各种组织器官的祖细胞,具有自我更新、分化潜能、低免疫原性和良好的组织融合性等特点。干细胞按分化程度与分化潜能可分为全能干细胞、多能干细胞和单能干细胞。胚胎干细胞具有全能的分化能力,可以分化成各种官,而成体干细胞一般情况下只能分化成特定的组织和器官。

我们认为,三类干细胞中:一方面,诱导多能干细胞的研究使得成体干细胞在一定的诱导条件下,可以具有胚胎干细胞的全能性,突破了应用胚胎干细胞时的伦理问题;另一方面,近年来,临床研究表明,相对于骨髓内的干细胞,进行脐带血干细胞移植所引发的后遗症更低,而且干细胞的排斥机率也低,脐带来源的间充质干细胞不但能够成为骨髓间充质干细胞的理想替代物,而且具有更大的应用潜能,有可能成为最具临床应用前景的多能干细胞。因此我们认为,随着全球干细胞治疗产业爆发的日益临近,脐带干细胞的存量及质量势必成为一项关键资源。


干细胞治疗前景:精准医疗的革命性领域,全程“零污染”是关键。干细胞治疗之所以具备广阔的前景,本质上是由于从细胞层面上说,人体所有的疾病均是细胞疾病。干细胞是人体各种组织细胞的祖细胞,可以通过分泌细胞因子来促进损伤细胞的修复,也可以分化成受损死去的靶细胞。

随着干细胞治疗技术的进步,干细胞未来几乎可以在人类所有重大疾病中发挥作用。以其为核心的再生医学,将成为继药物治疗、手术治疗后的另一种疾病治疗途径,从而成为新医学革命的核心。


全球干细胞市场容量:全球未来有望4000亿美元规模。对于全球干细胞市场容量测算,我们根据干细胞行业报告《Stem Cell Research Market to 2017-GBI Research 2011》,2001年,全球干细胞应用市场3.3亿美元,2004年已有10亿美元,2007年逼近20亿美元,平均每年以34%复合增长率增长。而据2014国际细胞治疗研讨会上专家预测,预计到2020年全球干细胞产业规模将达到4000亿美元。


干细胞治疗的技术风险及瓶颈:全程质量监控与核心技术是发展关键。在看到干细胞治疗的医学革命潜力和远期广阔前景的同时,我们必须要正视现阶段全球干细胞产业还处于不成熟阶段。其主要面临的问题,技术上主要包括:对于异体干细胞,在移植到患者身上时,就有可能引起排异反应,即所谓的注入干细胞的遗传稳定性和生存能力问题;对于自体干细胞,虽不会引起排异反应,但是如果只是简单地把干细胞注射回体内,干细胞的分化和生长没有得到控制,就有可能长出肿瘤,即所谓的产生畸形瘤、交叉转移、异位迁移等风险;此外,干细胞在获取、储藏、注入过程中可能会受到病毒或其他微生物的污染。鉴于上述风险,各国对对干细胞治疗的相关药物一直采取较为审慎的监管态度。但通过对上述风险的研究,我们也可以得出一家成功的干细胞治疗企业所必需的条件:第一,需要保证干细胞的来源、数目和质量,尤其是需要对干细胞从采集、储存到使用具备全过程质量监控能力,确保干细胞零污染;第二,具备诱导干细胞转化成病人所需的功能细胞的核心技术:对于异体干细胞核心在于克服免疫排斥;对于自体干细胞,核心在于诱导干细胞形成具有一定解剖结构的脏器,同时避免其肿瘤化。

美国干细胞政策周期研究:2016年有望迎来药物获批+政治推动双周期叠加

在研药物-FDA临床试验周期:4年周期,2016年有望迎来集中上市高峰。虽然目前全球市场已获批上市的干细胞产品和药物还比较少,但是各国处于研究阶段的产品很多。在美国,目前大量干细胞药物处于FDA的临床III期,根据FDA III期临床试验一般持续一到四年,以及上一个全球干细胞集中上市的时间段为2011年-2012年,高峰期在2012年。我们认为2016年有大概率出现全球市场上干细胞药物的集中获批上市,势必也会引起资本市场对相关热点的关注度上升。

通过对美国干细胞政策进行梳理,我们也可以看到同样的脉络:一方面,依据美国干细胞研究的解禁时间和FDA临床试验周期——2009 年3 月,美国总统奥巴马宣布解禁联邦政府资助干细胞研究,以此为时间基点。美国食品与药品监督局(FDA)2009 年1 月首次批准美国 Geron 公司用于治疗脊髓损伤的少突胶质细胞产品GRNOPC1 进行临床试验及2010 年11 月,批准美国先进细胞技术公司(ACTC) 开展利用胚胎干细胞疗法治疗斯特格氏症的临床试验。结合FDA通常6年左右的临床试验周期(I期:短期小规模+ II中期中等规模(持续几个月至2年)+III期长期大规模(持续1至4年)),也可发现距美国政府首次解禁干细胞治疗的2009-2010年相距约6年的2015-2016年应该是干细胞药物集中获批上市的阶段。



美国政治周期:民主-共和干细胞“紧-松循环”,大选前奥巴马进一步加码精准医疗将成大概率事件。从更大的美国政治周期出发。我们可以发现,在民主党主政时期,美国政府的政策倾向积极支持干细胞治疗的研究,如克林顿政府的NIH复兴法案以及奥巴马政府2009年解禁政府对干细胞资助;而在共和党主政时期,美国政策则倾向干预、禁止相应的研究。考虑到美国共和、民主两党某些敏感政策分歧的日益加深,不排除若共和党赢得大选后,干细胞政策全面反转的可能性。

2016年正值美国大选年,我们认为,可能的影响有两方面:一方面,奥巴马政府可能在任期结束前进一步推动包括干细胞治疗在内的精准医疗计划。实际上,今年以来奥巴马政府在干细胞治疗、精准医疗等尖端生物医学领域政策不断加码,1月美国总统奥巴马在国情咨文演讲中宣布精准医疗计划,2月8日,白宫官网发布了精准医疗计划的相关细节。该计划将加快在基因组层面对疾病的认识,同时,2015年10月底,白宫再次发布《美国创新新战略》,报告中明确把精准医疗作为美国在医疗领域的未来发展战略,2016年美国预算投资2.15亿美元启动精准医疗项目,在保护个人隐私的前提下,推动基因组学、大型数据集分析、和健康信息技术的发展。我们认为,一方面,精准医疗的核心基因测序、细胞治疗所使用的技术与干细胞治疗联系密切,另一方面,奥巴马政府对于精准医疗等高端医疗项目的持续加码,也验证了上文“民主党在大选前加码高端医疗”的逻辑,因此,我们预计2016年干细胞治疗将得到奥巴马政府政策上的持续催化。

另一方面,相关干细胞制药企业,抢在2016年总统大选前,抓紧运作以使得处于临床后期药物能够在民主党主政时期上市以规避政策风险,也应是大概率事件。

  

欧洲干细胞政策周期研究:2016年看首个干细胞药物上市+欧洲版精准医疗

欧洲干细胞政策:由保守向积极临床应用转变,首个干细胞药物上市将带来2016年风口。相对美国来说,欧洲作为基督教中心,很多国家面临干细胞研究的伦理压力,一方面,奥地利、爱尔兰、波兰、挪威等欧洲天主教国家对于干细胞研究严格禁止,而德国、意大利等国对于干细胞研究和治疗则采取了严格限制的政策;另一方面,欧洲整体对于干细胞治疗的政策也呈现出反复的状态,在2011年10月欧洲法院甚至明确对干细胞研究划出红线。

尽管存在宗教文化上较强的阻力,然而在英国等相对开放国家的积极推动以及全球干细胞治疗的技术大势之下,我们看到近年来,从首例干细胞移植治疗、首例胚胎干细胞试验,欧洲干细胞治疗的研究正由点到面,由试验向临床获得不断推动。特别是,2014年12月,欧洲药监局人类医药产品委员会向欧洲药监局正式推荐干细胞药品Holoclar,这意味着第一个干细胞药物距离在欧洲上市只有“一步之遥”。我们认为,展望2016年,首个干细胞药物有望大概率在欧洲上市,同时,考虑到目前较为丰富的临床后期干细胞产品,我们预计,首个干细胞药物在欧洲的上市势必会带来较大的示范效应,加速其他产品的上市申请进度,因此,2016年欧洲干细胞药物有望迎来集中上市的“大年”。


欧洲版“精准医疗”战略畅想:参考工业4.0,中美相继加码之下,2016年看欧洲发力。从另一个角度看,在全球经济持续低迷之下,各大国都希望都希望通过加码下一代科技革命可能爆发的关键领域,以率先实现新的增长动力。参考工业4.0各国政策的轨迹,可以明显发现中、美、欧三大经济体政策,呈现“一国发力,多国加码,且互相刺激”的“竞争投入”关系。我们认为,精准医疗、干细胞治疗所代表高端医药生物与工业4.0所代表的高端制造同属于下一代科技革命的“风口”领域,且均需要前期大量投资才能在后期产生成效。而且,从政策走势看,自今年1月奥巴马宣布精准医疗战略以来,中国于科技部基础研究司2月即发布了《国家重点研发计划干细胞与转化医学重点专项实施方案(征求意见稿)》,与此同时2月,习近平总书记即批示科技部和国家卫生计生委,要求国家成立中国精准医疗战略专家组,并决定在2030年前政府将在精准医疗领域投入600亿元。参考工业4.0政策脉络,我们预计,这种中美竞争性加码的态势,或将使得欧洲,特别是该领域优势国家如:英国也推出相应计划,占领科技制高点,如果该逻辑被验证,则干细胞治疗-精准医疗有望在2016年面临中、美、欧政策轮番推动。

我国干细胞治疗现状及前景分析

我国干细胞产业链概况及前景分析:5年复合增速40%,未来600亿/年空间

我国干细胞产业链概况:上游最为成熟,中游壁垒高。我国干细胞产业链可分为上游干细胞储存,中游干细胞药物研发和下游干细胞治疗三个主要环节。其中,上游干细胞储存最为成熟,是现阶段干细胞企业现金流的重要来源,也是重要战略资源;中游研发依托科研院所,壁垒高,是公司核心竞争力的集中体现;下游干细胞治疗以医院为中枢,是我国未来干细胞企业治疗方案成功实施的关键所在。


我国干细胞产业链市场容量:2012年62亿元,5年复合增速40%以上。根据产业研究报告网发布的《2012-2016年中国干细胞医疗市场评估及投资趋势研究报告》 2009年我国干细胞市场20亿元左右,2012年我国干细胞市场规模达到62亿元同比增53%。未来随着监管政策的明确以及相关药品的获批上市,则届时我国干细胞产业的市场规模有可能达到600亿元/年。

上游:干细胞存储市场现状分析:市场空间大,牌照稀缺,法规缺失、滞后

牌照稀缺。干细胞存储作为目前我国最成熟的产业化项目,也是目前干细胞相关企业盈利的主要途径。目前国家对干细胞存储实施较为严格的监管:一省一库,严禁跨地区非法采血,由省级卫生行政部门督导监管。且目前经批准的只有7 家脐带血库:山东、北京、天津、上海、广东、浙江、四川。

行业壁垒:质控标准是干细胞存储首要问题。干细胞存储的首要问题在于保证干细胞质量。目前对于各家企业来说,干细胞存储虽然在技术和设备本身难度不大,但如果要求达到国际水平的质控标准对于一部分血站来说尚有难度,否则将很难在产业链源头保证细胞的质量。目前得到美国AABB认证的血站主要有:无锡博雅、北科生物、北京脐血库。前文在行业前景中分析中已经提到全过程保证干细胞存储的质量、零污染是干细胞治疗的一个关键所在。我国而根据相关新闻反映出的情况,能否严格保证干细胞长时间存储的无污染是公众决定是否存储干细胞考虑的重要问题,得到国际认证的企业必将迎来更大的市场空间。

市场空间:市场空间较大,目前48亿。随着居民对生育投入不断加大、健康意识增强和脐带血认知的不断加深,脐带血存储市场发展迅速。以北京为例,2002年,北京市脐血库库存仅有5000份,2012年已经达到库容量50万份、库存量15万份;在脐带血的临床应用上,2002年的时候仅有30份,到2012年8月底,已经达到了420余份。目前,北京市每年约有10余万新生儿出生,留取脐带血的孕妇数量占当年分娩量的比重也由2002年的2%提升到目前的20%以上。我们预测,考虑到目前仅有7个省份拥有获批脐带血站,随着相关法规的出台,血站覆盖省份的增加以及内地居民认知程度加深,相关市场空间巨大。


按照我国每年1600 万新生儿,储存收费3 万元计算,若以当前1%的存储率计算,目前脐带血存储市场规模可达48亿。远期看,随着脐带血站全国覆盖的增加和新增分类的细化,若以发达国家10%的储存率计算则对应480 亿的市场规模。

行业发展亟待解决的问题:1)公库缺乏财政支持,占比过低;私库缺乏法规监管,入库没有统一标准。脐带血库分为公共库和自体库,公共库存放无偿捐献的脐带血,目前,我国的政策是要求拥有牌照的公司设立公库和私库,由于不允许公库收钱,目前公库靠私库来养,导致很多公司大力拉私库的用户,甚至夸大宣传。根据日本经验,如果没有政府支持,脐带血库公库很难存活。另外,我国公库脐带血存量过低,北京脐带血库中的公共库存量只有自体库存量的约1/8,远低于世界平均的4/9。

2)对于极具商业价值的脐带组织间充质干细胞的存储业务没有明确说法。近年来研究表明脐带组织间充质干细胞在临床上极具价值,其应用价值高于传统的脐带造血干细胞,是最具商业价值的部分。然而国家相关法规却严重落后技术的发展,对于脐带组织间充质干细胞并没有明确的法律法规来监管,导致各地竞相开展间冲质干细胞的存储,行业呈现一定鲁莽发展的迹象。

中游:干细胞药物研发市场现状分析:科研院所主导,进入壁垒极高

概述与目前盈利模式。干细胞产业链中游指的是干细胞增殖、制剂开发等干细胞技术及产品研发。由于目前我国尚无干细胞药物获批上市,所以该类企业以输出干细胞治疗技术为主,通过向医院提供干细胞技术体系并收取技术服务及技术使用权转让费获得收益,或者通过为患者提供个体化治疗,再按照一定的比例与医疗机构分享治疗费用。

研发壁垒高,企业未来核心竞争力的体现。目前情况下,中游干细胞研发创造收益有限。但这一环节,因其高壁垒性,是干细胞治疗企业未来核心竞争力的集中体现,因而倍受各家企业的重视。这种高壁垒性主要体现在:1)安全性:干细胞的选择,平衡治疗效果与致瘤性;干细胞的分离纯化程度及质量;2)有效性:对作用机理及适应症的进一步研究;3)稳定性,要保证干细胞来源的统一性难度较大,只能从方法学上进行优化。

我国干细胞研发优势:行业门槛高,临床应用研究具有优势,在三至五个领域达到世界先进水平。与美国干细胞研究相比较,美国在干细胞的基础研究领域处于绝对的领先地位,无论是干细胞专利还是科研论文的产出数量都是绝对领先,但伦理方面的争议和严监管导致临床应用滞后。

国内的环境正好相反——严进宽出,干细胞行业门槛很高,对于技术,资金,公关,干细胞库的运营资质有着极高的要求,而对于临床应用的监管则较为宽松。在Geron 等国外干细胞企业冒着巨大的失败风险投入数亿美元进行干细胞药物研究的时候,国内相关公司可以无风险的收取巨额的治疗费用。以北科生物为例,其2005 年成立,至今累计治疗病例达10000 例。现已成为世界著名的五大干细胞治疗中心之一。公司营业收入年均复合增长率增长110%,利润复合增长率186%。

在具体领域,我国干细胞临床研究在三至五个领域较为出色,即顽固性自体免疫病的间充质干细胞治疗、间充质干细胞用于诱导移植耐受、视网膜病变的干细胞治疗。顽固性自体免疫病的间充质干细胞治疗,协作单位是博雅干细胞集团。器官移植后采用间充质干细胞诱导移植耐受的临床研究主要由南京军区福州总医院、中山大学附属第三医院实施。视网膜病变的干细胞治疗由第三军医大学西南医院牵头进行。相关药物在临床一期二期已经取得了较好的效果。

核心技术掌握在科研院所手中。从上述我国干细胞研究出色领域也可以看出,我国干细胞相关核心研究由科研院所和医院主导。事实上,全球干细胞产业发展的一个重大特征就是由学术界主导而并非医药工业界,从2002 到2010 年,全球公开的关于干细胞的临床研究70%以上是由科研机构所主导的。这一点在中国表现得更为明显,到目前为止,还没有任何一家没有科研院所背景的公司来开展干细胞的研究与商业运作。从目前开展干细胞商业运作的公司来看,北科生物依托的是北京大学,清华大学;青岛奥克生物科技依托的时美国休斯顿大学医学中心;中源协和依托的是中国医学科学院血液研究所。



下游:干细胞临床治疗市场现状分析:上中下游无缝结合是未来方向

概况:一度暂停3年,今年政策开始明确。干细胞产业链下游临床治疗领域,以各类干细胞移植及治疗业务为主体,主要包括一些开展干细胞治疗的医院。2012年以前,我国干细胞临床治疗市场虽然十分火爆,但不规范现象丛生,大量未经批准的治疗方案被运用于临床,收取高额费用,受到《科学》《自然》等国际权威杂志广泛批评。有鉴于此,2012年1月,卫生部下发《关于开展干细胞临床研究和应用自查自纠工作的通知》,明文规定:“停止未经卫生部和国家食品药品监督管理局批准的干细胞临床研究和应用活动”“2012年7月1日前,暂不受理任何申报项目。”等。至此,我国干细胞临床治疗研究及市场陷入一段时间停滞,直到15年7月,国家卫生计生委与食品药品监管总局共同组织制定了《干细胞临床研究管理办法(试行)》,明确了干细胞临床研究的机构资质和条件、干细胞临床研究的立项与备案、临床研究过程应遵守的原则,明确研究报告制度、专家委员会职责和监管制度等,让干细胞临床研究重新回归正轨,是干细胞临床研究新的出发点。

市场空间测算:10亿规模。据专家不完全统计,目前我国干细胞临床治疗主要使用脐带间充质干细胞治疗,每年约10,000 例,收费50,000-200,000/病例;使用脐血/骨髓/宫内膜间充质干细胞治疗+其它干细胞治疗,每年约3000-4000 例,收费RMB40,000-100,000/病例。据此,间充质干细胞及其他干细胞在应用环节目前估算市场规模为10亿级别,随着适应症越来越多的被发现,未来市场空间巨大。

研究现状:2012年后开始落后。:2000 年之后我国干细胞研究发展迅速,并不落后于美日等国,2012 年卫计委自查自纠工作之后,进入低谷期,开始落后于美国。再加上由于医学等健康领域的基础研究远不及欧美等发达国家,随着以美国、日本为代表的发达国家明确开发干细胞产业政策,中国干细胞产业已有的优势地位将受到一定的挑战。目前应用较多的科室为神经科(如脑瘫)、血管外科(糖尿病足下肢缺血)、消化科(结肠炎)免疫系统疾病(系统性红斑狼疮),发展最快的是神经系统和心血管系统疾病。

同时,我国干细胞治疗在技术还存在的主要问题有:第一,基础研究与临床研究脱节。基础与临床相辅相成,基础研究保证干细胞质量(安全性),医生保证临床治疗效果(有效性),但目前国内结合的并不很好;第二,目前我国相关临床研究,虽然在脑瘫、糖尿病足、系统性红斑狼疮等取得了一定的进展,但基本以个案为主,没有系统的研究方案和数据支持,与国际水平尚有差距。

技术壁垒:细胞质量是关键。干细胞临床治疗主要存在以下壁垒:1)细胞的培养扩增,决定细胞质量;2)适应症和病人的选择,不是所有病人都适合用干细胞治疗;3)注射方案的选择,时间、方式、计量等。

技术发展趋势:自体干细胞的应用将会高速上升。90 年代以前异体干细胞移植大大多于自体干细胞移植,90年代初数量相当,之后自体干细胞技术的发展应用越来越广,将直接与个性化医疗相关。


干细胞政策催化:精准医疗助推干细胞,产业破冰之后看三大看点!

干细胞产业政策:今年破冰之后,2016年还有三大看点!通过上文干细胞产业链分析可以看出,政策上的空缺、滞后是我国干细胞产业链上、中、下游环节共同面临的较大瓶颈,这点在2012年卫计委叫停所有的干细胞新项目申报,并且自2012年7月结束后并未批准任何干细胞类产品的临床准入后显得越发突出。

然而今年以来,干细胞政策态度上有了重大转变,2月份科技部基础研究司发布《国家重点研发计划干细胞与转化医学重点专项实施方案(征求意见稿)》标志着干细胞解禁正式纳入议事日程,而7月卫计委和药监局推出《干细胞临床研究管理办法(试行)》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》是在干细胞治疗2012年整顿之后首次正式放开,其意味着干细胞治疗在临床领域的应用的必要性得到了有关部门的正式认可。

我们认为,今年的《管理办法》和《指导原则》尽管有着从零到1极强的象征意义,然而由于其政策基调依然偏于严苛,主要体现在:研究目的仅限于临床研究尚不能开展治疗,研究项目不得开展基因水平操作,同时明确不得向受试者收费,这基本意味着目前干细胞的放开仍以研究为主,后续商业化及临床化方面仍有待进一步展开。

同时,技术标准上,两项制约行业发展的关键行业标准尚待澄清,即:是干细胞制剂的质量控制和疗效评价;另外,对于未来治疗谱更加广泛的异体干细胞目前也尚未放开。

因此,我们认为,2016年在国家大力推动干细胞治疗在内的尖端医疗的背景下,上述政策限制有望逐步放开,主要将包括三大看点:商业化及临床化干细胞治疗的放开、质控与疗效评价标准的明确以及异体干细胞治疗的放开。

 

精准医疗有望写入“十三五”重大专项,带来高端生物医学强催化。今年以来以基因测序、肿瘤治疗为核心的精准医疗受到世界高度关注。自奥巴马于1月提出精准医疗战略以来,习总书记2月便批示科技部和国家卫生计生委,要求国家成立中国精准医疗战略专家组,2015年3月11日,科技部召开国家首次精准医学战略专家会议,并决定在2030年前政府将在精准医疗领域投入600亿元。近期,央视新闻报道,目前我国正在制定“精准医疗”战略规划,这一规划或将被纳入到“十三五”重大科技专项。我们预计,伴随精准医疗上升国家战略,整个精准医疗板块有望在2016年将迎来强风口,这将为干细胞治疗带来双重催化:一方面,伴随国家对于精准医疗和大健康的推动,相关高端医学生物政策将加速放开,上文中提及的干细胞治疗亟待推动的三大看点有望加速落地;另一方面,鉴于干细胞治疗和基因测序等精准医疗核心技术的天然联系(下文会着重分析),整个干细胞治疗板块将伴随精准医疗的推进迎来持续性机会。


投资方向:看好全产业链布局及与精准医疗肿瘤免疫相结合的公司

干细胞治疗在2016年将迎来“全球新药上市+国内强推进”的持续性催化

干细胞作为人体各种组织细胞的祖细胞,其应用前景是无穷的,具备治疗一系列影响人类生存的重大疾病潜能,不管是全球还是中国,市场增速和前景都是可观的,未来全球规模可上看4000亿美元,国内5年市场规模复合增长率40%以上。然而,由于全球目前获批上市药物较少,国内市场存在一定程度的混乱,以及国内政策落后、缺失,特别是2012年之后,卫生部没有对与之相关的任何干细胞项目进行过批复或组织评审。使得投资者担心干细胞治疗仅仅是个炒作和短期无法落地的概念。我们认为2015-2016年干细胞产业将受益“全球新药集中上市+政策空间放开”双重因素催化。

全球方面,1)从美国来看,干细胞处于“三周期叠加”:短周期上看,干细胞产品集中获批上市+FDA III期试验周期;中周期上,奥巴马09解禁+ FDA临床总周期+精准医疗强力推动;政治周期上,民主、共和两党态度迥异,相关干细胞制药企业,抢在2016年总统大选前,抓紧运作上市以规避政策风险,也应是大概率事件。而一旦美国等发达国家干细胞治疗药物集中上市,资本市场对相应热点标的关注度也会快速上升;2)从欧洲看,明年首个干细胞药物上市有望形成示范效应,同时,若欧洲版精准医疗方案在英国等国推进,则将为高端生物治疗带来强风口。

政策方面,我们认为,今年干细胞治疗《管理办法》等的放开仅仅是个开始,后续的看点有三个,包括:商业化及临床化干细胞治疗的放开、质控与疗效评价标准的明确以及异体干细胞治疗的放开。另外,精准医疗得到了习总强烈推动,2016年有望写入十三五重大科技专项,而干细胞治疗和精准医疗的天然密切联系及国家对于高端生物制药的不断加码有望使得相关政策加速落地。

重点投资方向1:全产业链布局的干细胞公司“资源为王,强者恒强”

一方面,我们认为,干细胞产业链资源为王的属性,使得上、中、下游全方位布局且有优势资源的企业,容易脱颖而出:从全球产业技术角度,未来拥有优质干细胞库和具备诱导干细胞转化成病人所需的功能细胞的核心技术是相关企业成功关键。这要求企业掌握上游存储、中游研发两个环节。从我国干细胞产业链实际出发,我国干细胞产业链呈现一种资源效应——掌握相关稀缺资源是企业成功的关键,而非单纯的技术效应,集中表现在上游脐带血站牌照稀缺,且不允许跨省经营;中游研发,科研院所、医院主导;下游临床,少数优质三甲医院具备试点资格。后续政策对脐带血质量的进一步严控,对自体干细胞进行体外扩增作为技术严管以及政策的严格化导向,更加剧了这种稀缺性。因此,我们看好产业链上、中、下游全方位布局,并且掌握稀缺资源的龙头企业,而非专攻某一领域的纯技术企业。另外,我国干细胞临床研究较好,但基础研究与临床结合不够,以及研究系统性的缺乏和加快科研产业化的政策导向,也使得我们看好具备整合产业链,尤其是中游科研与下游临床的相关企业。具体标的包括:中源协和、新日恒力、北陆药业等。

重点投资方向2:与精准医疗+肿瘤细胞治疗深度结合的企业“想象空间更大”

技术角度:干细胞治疗与基因测序的互补性。干细胞治疗的核心技术在于对干细胞进行诱导分化,使其分化为具备临床治疗所需功能的细胞。而细胞分化的过程由其细胞核内的DNA控制。诱导干细胞定向分化,一个重要的手段也是对其细胞核基因进行调控,从这个意义上说,基因测序与干细胞治疗存在天然的互补关系。

他山之石:华大与GE的合作。2014年6月12日华大基因与全球领先的医疗技术和服务提供商GE医疗集团建立干细胞学研究合作关系。在合作初期,双方将主要开展两个具有突破性意义的项目。第一,华大基因主要对由GE医疗集团提供的心肌细胞和肝细胞进行基因测序和表观遗传分析,以此构建出不同种群的干细胞系之间的遗传变异图谱,提高对用于药物发现研究的细胞模型的了解。第二,GE医疗集团将为华大基因提供IN Cell Analyzer 2000细胞分析仪,为一系列已测试过的细胞类型进行细胞功能方面的高内涵细胞成像分析。通过基因测序和表观遗传学分析,可以深入了解胚胎干细胞来源的功能性细胞亚群的变异性情况,药物研发和细胞治疗奠定重要的分子基础。


更长远的角度:肿瘤免疫细胞治疗与大数据时代的布局。从技术上看,2014年《Science》杂志将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位,另外,新型分子开关型CAR-T系统等重要技术性突破使得肿瘤细胞治疗临床应用中的安全瓶颈得以逐步解决;同时,政策面上看,今年以来奥巴马精准医疗中短期最核心的目标便是肿瘤细胞治疗。因此,从国际角度上来说,以细胞核基因为代表的未来疗法得到了认可.肿瘤免疫细胞的新时代已经来临,免疫细胞布局和免疫细胞技术的迅猛发展和产业化发展,与细胞核研究的快速发展是并行的。进行肿瘤免疫细胞的研究需要由基因检测提供数据和模型做支撑。相关企业对此进行前瞻性布局的意义便在于此。

我们建议重点关注深度布局干细胞与肿瘤免疫治疗相结合的企业:新开源、香雪制药、麦迪电气等。

 


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