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2015年ASH血液年会代表:谈血液肿瘤治疗进展

2015/12/05 来源:医脉通
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导读
近年来,由FDA批准的癌症靶向疗法日渐升级,尤其针对血液恶性肿瘤。2014年,治疗血癌的10种分子靶向新药中,有4种通过FDA审批,截至2015年,FDA批准了4种治疗血液恶性肿瘤的新疗法。


近年来,由FDA批准的癌症靶向疗法日渐升级,尤其针对血液恶性肿瘤。2014年,治疗血癌的10种分子靶向新药中,有4种通过FDA审批:blinatumomab(急性淋巴细胞白血病ALL)、belinostat(外周T细胞淋巴瘤)、idelalisib和ibrutinib(慢性淋巴细胞白血病CLL)。Ibrutinib最初于2013年经FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤,同时,obinutuzumab和ofatumumab也被批准了治疗新诊断的CLL。

截至2015年,FDA批准了4种治疗血液恶性肿瘤的新疗法,包括brentuximab vedotin(霍奇金淋巴瘤)、carfilzomib联合 lenalidomide+ dexamethasone(复发性多发性骨髓瘤)、panobinostat联合bortezomib+ dexamethasone(复发性骨髓瘤),以及ibrutinib(Waldenström巨球蛋白血症)。

在不久的将来,基因技术、新联合疗法和嵌合抗原受体(CAR)T细胞基因疗法的优化,预计每年会使162,000名血癌患者获益。因此,在第57届美国血液学年会(ASH)(12月5-8日,佛罗里达,奥兰多)来临之前,ASCO Post组织了一次由3名大会代表(David A. Williams教授、Michael E. Williams教授和S. Vincent Rajkumar教授)参加,并主要围绕近期血癌研究进展以及以后10年发展前景的讨论,主要内容如下:

ASH 2015

首先,David Williams教授简述了在今年ASH大会上即将呈现的临床进展。

David Williams教授:本大会大约有25,000名血液专家参加,并包含6000多篇论文摘要,因此这将是一次不同反响的基础研究会议,同时也是转化会议和临床研究性会议。预计本次大会将展示靶向治疗淋巴瘤、白血病和骨髓瘤的持续性进展。同时,大会也会展示靶向疗法与常规疗法/新免疫疗法联合的改进。

当然,本次大会也会向我们介绍这些疾病的基因特征,并且我个人认为基因突变可促进血癌治疗进展——尤其是对治疗抵抗的评估——从而帮助我们能更准确地治疗患者。我们一直在探索这些疾病的基因特征,并且这会使我们能够更好地去选择哪些患者对靶向疗法反应好/不好,从而使我们找到更合适的替代疗法。同时,我认为这些优势将会改善预后,并且也能减少治疗相关不良反应和长期用药副作用。

新见解

从自身角度来看,您如何认识血液肿瘤的预防、检测、诊断和治疗?

D. Williams教授:我们发现某些突变似乎能预估患者白血病的发展、复发以及治疗抵抗。

M. Williams教授:目前这些进展正朝着两个方向发展。一是优化诊断,也就是在分子和细胞水平上,对血液肿瘤的异质性有更深入的了解。另外,对肿瘤标记物和预测个体化病程也有一个更深入的理解。目前,我们所知晓的新进展能够帮助我们对多种血液肿瘤(如淋巴瘤、CLL和骨髓瘤)的风险适应性疗法进行调整,从而使患者预后更佳。

Rajkumar教授:对于多发性骨髓瘤而言,主要针对发生器官和骨损伤之前的早期诊断和初始治疗。在以前治疗方案有限时,我们只有意识到发生了终末器官损伤,才会去治疗骨髓瘤。而对于现在,我们的治疗方案非常有效,并且也能预防并发症,所以,当发生并发症之后再进行初始治疗,是毫无意义的,尤其是极其恶劣的并发症,如严重骨折或肾衰竭。因此,在接下来的几年,应该着重于可帮助诊断骨髓瘤的生物标记物,并开始早期治疗。同时,本次大会将会向我们展示探讨如何延迟或阻止阴燃性骨髓瘤患者疾病进展的临床试验。

基因测序

您如何理解该类疾病的基因测序?比如新的基因突变、亚型及其治疗策略。

D. Williams教授:我们现在正在研究一些白血病的新突变,并且也在探索如何利用基因来预测治疗缓解情况和疾病预后,以及发生副作用与不良预后的风险因素。就白血病新疗法而言,目前已有多方面的基因疗法应用于白血病的治疗。首先,靶向造血干细胞的基因疗法的升级扩大了其适应症。如今,已经有一半的疾病能够从干细胞基因疗法中获益,并且看上去能治愈这些疾病。下一步,那些曾不考虑的治疗方案可能也会被批准用于这些疾病的治疗。其次,新靶点的鉴别能够促使CAR-T细胞构建,从而可以识别肿瘤细胞上的特殊蛋白原。截至目前,最大的成功就是靶向CD19的CAR-T细胞在B细胞白血病领域的应用。同时也会识别出一些可应用于免疫疗法的其他抗原,这也正是目前一些基础性研究的主题。因此,免疫疗法、CAR-T细胞构建和肿瘤分子学的继续探讨,都会促进精准药物的发展。

M. Williams教授:对于淋巴瘤而言,目前我们已经认识了与临床密切相关的分子亚型。弥漫性大B细胞淋巴瘤就是一个很好的例子。现在该病主要有2个亚型,一个是生发中心型,另一个是非生发中心型。基于不同的治疗选择,比如R-CHOP或调整后的EPOCH-R,患者的预后也会有所差异。另外,虽然非生发中心型弥漫性大B细胞预后较差,但该亚型对一些新药(如来那度胺、依鲁替尼以及蛋白酶体抑制剂)都较为敏感。因此,这就促使把这些药物整合至初始治疗之中。一些早期研究结果已经表明,将来那度胺整合至R-CHOP中,能够消除非生发中心B细胞亚型的不良反应,并且,该联合有望成为弥漫性大B细胞淋巴瘤的常规疗法。

Rajkumar教授:从细胞遗传学来说,骨髓瘤至少有6种亚型。并且,这些亚型都具有独特的临床表现、临床病程、治疗反应以及预后。骨髓瘤是一个罕见疾病,并且每一个亚型的临床试验一直很难进行。但是,我们已明确了某些特定的骨髓瘤亚型对于某些特定疗法反应较好。例如,t(4;14)骨髓瘤高危患者对硼替佐米反应很好,并且在骨髓移植之后需要硼替佐米维持治疗;硼替佐米维持疗法能够改善del17p型骨髓瘤患者的总生存期;三体型染色体的骨髓瘤患者对来那度胺非常敏感。因此,我们现在可以根据骨髓瘤的细胞遗传学类型调整其治疗方案。通常,荧光原位杂交(FISH)主要用于疾病诊断,而现在,该技术和一些新型基因方法逐渐被用于预测预后和筛选骨髓瘤治疗方法。

通过一系列研究,我们越来越了解骨髓瘤基因异常的情况。虽然现在有很多频繁突变,但是每一种仅仅发生在极少数患者中,但是也有一些——如BRAFV600E突变已在5%的骨髓瘤患者中发现。BRAF突变的患者经维罗非尼治疗后,产生了持续性缓解。目前,我们正设法从MATCH试验分析中获得骨髓瘤患者,从而可以明确新的靶向治疗方案。

就新疗法而言,目前也取得了较大进展,并且有很多已通过FDA审批。相关研究已经明确了至少3种蛋白酶体抑制剂治疗骨髓瘤的活性:ixazomib,oprozomib和marizomib。同时,免疫调节药物也得到了改进。虽然我们欢迎这些新药的到来,但仅限于同一类药物的改进并不是大的进步。所以目前研发出不同于已知作用机制的药物更重要。

接下来,至少有2种抗CD38单克隆抗体通过FDA审核。一个是elotuzumab——与来那度胺+地塞米松联合使用,可明显提高难治/复发性骨髓瘤患者的缓解率和无进展生存率。另一个是daratumumab——抗人CD38单克隆抗体,单药治疗难治/复发性骨髓瘤疗效很好。另外,还有几种新型基于细胞周期蛋白的激酶抑制剂已被证实单药治疗复发性骨髓瘤的活性;venetoclax——Bcl-2选择性抑制剂、LGH447——Pan-Pim激酶抑制剂和filanensib——纺锤体驱动蛋白抑制剂。很多药物与已知活性药物联合治疗骨髓瘤,已表现出显著的协同作用。但是,由于单药治疗难治性/复发性疾病具有明显活性,上面提到的这些药物更受欢迎,尤其是elotuzumab。因此,这些药物将成为日后强有力的治疗工具!

另外,CAR-T细胞抑制剂、免疫检查点抑制剂等这类免疫调节药物也引起很多研究者的关注。很多研究已经表明,CAR-T细胞可直接对抗B-细胞成熟抗原。另外,检查点抑制剂的相关研究正在进行。时间会告诉我们,免疫疗法是如何有效治疗骨髓瘤的。

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