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韩健:研发诊断的创新宝典

2015/11/27 来源:科学网/韩健博客
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导读
诊断,应该是个很简单的概念:诊断,就是在标本中找到病人特有的信号。
诊断,应该是个很简单的概念:诊断,就是在标本中找到病人特有的信号。

标本,可以是血液,尿液等“无创”取材得来的;也可以是通过手术活检得来的。病人特有的信号,就是那些和疾病密切相关的病理变化。这个变化是病人独特的,与非病人(包括正常人和患有其它疾病的病人)有本质不同的。信号,可以是定性的(有或无),也可以是定量的(高或低)。信号又可以是直接的(导致疾病),也可以是间接的(不是致病因子,但是有相关性)。信号几乎永远和噪音共存的,而噪音又可能是生物的(biological),也可能是理化的(analytical)。概括起来就是下面这个图:


武侠小说中常有“x拳宝典”的说法,上面这个图,可以算是我们做分子诊断的“研发宝典”了。因为这个简单的图包括了分子诊断创新的几乎所有关键环节。和客家拳谱的所谓“宝典”一样,这个看上去很简单的图,其实也是我多年修炼的心得结晶。

获取信号的过程就是诊断的过程,不过,确认信号靠知识,采集信号靠技术。基础科研提供的是破译疾病特异性信号所必须的知识。通过基础科研,我们才能知道发病机制,于是才能找到疾病特异性的变化。遗传学,免疫学,微生物学,都是为了让我们知道疾病到底是怎么回事。而基因组学,蛋白组学,免疫组学等新技术都能让我们快速地获得疾病相关的大数据。可是,这些数据里面即有信号,更有噪音。

从上面的“诊断研发宝典”里,我们不难看出,诊断的核心问题是信噪比。除了少数的感染性疾病核酸诊断以外,我们几乎没有机会拿到纯萃的信号。一般来说,病灶部位应该具有高质量的信号,可是不管是活检还是尸检都不是医疗实践的最佳选择。既是是有了病灶部位的标本,诊断的问题也不是迎刃而解了。

所有围绕分子诊断领域的创新,都是为了提高信噪比。衡量一个诊断领域的创新成果,也就是看它是否从本质上改变了信噪比。切记,诊断行业所追求的最高境界就是能从无创标本中得到诊断所有疾病的,定性的信号。

有了“诊断创新宝典”,我们就不难对各种诊断技术进行综合分析,得到比较客观的评估。比如,最近大家热传的华尔街日报爆料诊断领域美女创业公司Theranos技术有问题:


其实,在该公司高峰期的时候我就很有保留。原因很简单,即便是她们的技术work, 因为检测的靶点(analytes)都是现在使用中的常规项目,所以并没有增加信噪比。没有给疾病诊断带来新的,革命性的信息。价格降低,速度加快,可能带来很大的商业利益,但是从诊断的信噪比的角度讲,没有多大新意。

二代测序领域也是如此,单纯的测序,通量越大,采集的噪音也也多。所以测序技术本身并不是万能的。比如我们做免疫组测序,信号是疾病特异性的CDR3(体细胞受体抗原结合区)序列,假设一个病有十个疾病特异性的抗原,每个抗原有一百个抗原决定族,那每个病就会有一千个特异性的信号(disease specific CDR3s)。可是,人类有能力合成10的15次方那么多CDR3, 对一个病来说,就都是噪音。除了这个生物学上的噪音以外,还有实验过程中产生的噪音(analytical noise), 比如多聚酶扩增误差,样品污染,扩增产物污染,实验仪器误差,操作误差等等。

再比如现在时兴的液体活检(从外周血中检测肿瘤DNA),在(无创)标本上讲是创新的,在诊断多种肿瘤上讲也是有新意的,检测的信号也是定性的(突变性和野生型之差)。不过,我认为这个技术的关键问题是如何去掉噪音,使得信号的特异性更强。

如果你是风投,最关心的是销售多少,市场份额多大,那你就不是在看真正的创新项目。评估一个诊断技术是否有重大创新,首先看诊断用的标本是无创还是有创?信号是定性还是定量?技术适合诊断多少疾病?疾病诊断的噪音能否有效屏蔽?然后,再问那些常见的问题:特异性?敏感性?可重复性?试剂的稳定性?速度?价格?

如果你的科研项目涉及诊断试剂的研发,那你也应该参考这个“宝典”看看自己的瓶颈在哪里,局限在哪里,如何才能攻克难关。在诊断领域能犯的最大错误就是取了错误的标本,信了错误的信号(把噪音当做信号了)。

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