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临门一脚和三期临床

2015/09/11 来源:美中药源
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导读
三期临床相当于临门一脚。因为三期临床是最为耗时、最为昂贵的一步,所以没有必要到三期临床才回答的问题应该在前面更便宜的时候全部解决好。尤其是最不确定的因素应该在便宜的阶段搞定。三期临床虽然结果最可靠但失败也最痛苦,所以不要陷入一切问题到三期临床解决的陷阱。

足球比赛里的临门一脚十分关键因为这是整个进攻的最后一步,也是进球的唯一机会。但失败则基本把球权交给对手,自己面临失分境地。临门一脚的质量不仅和这一脚射的水平有关,更和这一脚之前的工作关系密切。如果你进攻速度太慢,防守方不仅摆好阵形,还有时间向观众招手致意,那你的成功率就低了。反之如果防守方阵形被打乱,队员疲于奔命,动作变形,你则可以轻松破门。所以临门一脚的水平是自后场开始的准备工作质量的体现。前期工作质量差则可能导致临门一脚没有角度、没有距离、动作勉强,成功率自然低。

新药开发有个类似过程,只是筹码和回报不同。三期临床相当于临门一脚。因为三期临床是最为耗时、最为昂贵的一步,所以没有必要到三期临床才回答的问题应该在前面更便宜的时候全部解决好。尤其是最不确定的因素应该在便宜的阶段搞定。三期临床虽然结果最可靠但失败也最痛苦,所以不要陷入一切问题到三期临床解决的陷阱。项目的核心假说应该在更早、更便宜的阶段去风险。当然有些假说只能在三期临床验证,比如降血脂和心血管事件风险的关系。这种风险高度置后的项目有自己的比赛规则,是否参与这种药物开发的竞争是个portfolio问题。

但现在有很多项目没有在三期临床之前干净彻底的去风险,导致不必要失败。比如DMD药物drispersen由于毒性限制只能用较低的6毫克/公斤剂量,二期临床显示在这个剂量下病人的肌营养不良蛋白水平并没有比安慰剂组增加。但肌营养不良蛋白水平升高是看到病人病情改善的前提,结果drispersen在近200人的三期临床失败(这对DMD这个罕见病来说是非常大的实验)。著名的CETP抑制剂torcetrapib虽然能升高HDL,但也升高血压,这在心血管事件临床试验中无疑是个非常不利的因素。结果ILLUMINATE失败不仅令辉瑞损失8亿美元,关闭AA,CEO走人,甚至对证实或证伪HDL假说没有任何帮助,因为所用的化合物不能干净地升高HDL。昨天谈到的Breo故事的性质也差不多。

如果公司一贯这样拖泥带水,三期临床失败率会超过平均值。制药行业其实只有一个很小的生存空间。最好的公司也有大量三期临床失败,最差的也有偶尔成功的例子。这和足球比赛也类似。马拉多纳、梅西也不是百发百中,赵达裕也攻破过阿根廷国家队的大门。但是足球2:0就很难翻盘,3:0就是大胜。一个Sovaldi这样的进球就够让吉利德拿世界杯了。三期临床前工作的水平直接影响三期临床成功率,也决定一个公司的生死存亡。

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