2018全球硬科技创新大会生物技术论坛
安诺转录组文章6连发,666~
做实验,得iPhone!

我眼中的2014

2014/12/19 来源:疑夕
分享: 
导读
转眼之间2014结束了,随便写点东西聊聊这一年。2014年最热的毫无疑问是癌症免疫疗法,CRISPR/CAS9基因定点编辑技术迅速崛起,RNAi疗法有复苏迹象,阿尔兹海默病研发热情不减,非洲埃博拉病毒大爆发,一向喜欢发灾难财的中国医药股大涨……

转眼之间2014结束了,随便写点东西聊聊这一年,请不要乱转载。

2014年最热的毫无疑问是癌症免疫疗法,Bristol-Myers Squibb、Merck、Genentech、AstraZeneca的anti-CTLA4、anti-PD1/PDL1单抗高歌猛进,适应症迅速从黑素瘤、肾细胞癌扩展到非小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、霍奇金淋巴瘤等,其中MK-3475、nivolumab都已获批上市,MPDL3280A也拿到了突破性药物资格。新的免疫检查点如CD28、CD40、CD27/CD70、4-1BB (CD137)、OX40 (CD134)也广受关注,Celldex Therapeutics (NASDAQ: CLDX)的CDX-1127、Pfizer的PF-05082566、CP-870893、Bristol-Myers Squibb的urelumab、AstraZeneca的MEDI6469等都已经进入临床研究,Apexigen的APX005M也推进到了Pre-IND,ASCO2015应该能有初步的结论。免疫检查点疗法(anti-CTLA4)奠基人James Allison创立了Jounce Therapeutics,三石风投直接扔给他4700万美元随便烧。2014年3月,Bristol-Myers Squibb与Five Prime Therapeutics (NASDAQ: FPRX, +20%)有一笔3.5亿美元的协议,BMS将利用Five Prime的靶点发现平台寻找两个新的免疫检查点。

主要分布于小公司的CAR/TCR-T细胞疗法更受到投资人的追捧,Novartis/University of Pennsylvania的一马当先走在最前面,Juno Therapeutics、Celgene/Bluebird Bio (NASDAQ: BLUE, +350%)、Kite Pharmaceuticals (NASDAQ: KITE, +200%)等紧随其后,Cellectis牵手Servier、Pfizer另辟蹊径开发allogeneic CAR-T,Immunocore/Adaptimmune两姐妹邀请Genentech、GlaxoSmithKline、AstraZeneca、Eli Lilly一起玩TCR,最近又冒出个Bellicum Pharmaceuticals,目前Juno的市值已经冲高到20亿美元,目测2015年还会大涨,总之你需要烧多少钱,投资人愿意给你双倍。由于细胞疗法的杀伤力非常高,对靶点的选择要求比较高,目前主要是针对CD19,未来能否找到适合实体瘤的靶点将是关键,中国CARsgen正在开发针对glypican-3的CAR-T用于肝癌。

随着免疫检查点调节剂和CAR/TCR-T细胞疗法大热,ASCO2014上出现了一个新的概念——小分子免疫疗法,也就是IDO抑制剂。IDO全称吲哚胺-2,3-双加氧酶,功能是将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸,造成局部L-色氨酸缺乏,从而抑制T细胞的增殖。Incyte Corporation (NASDAQ: INCY)、NewLink Genetics (NASDAQ: NLNK)分别开发了IDO抑制剂INCB024360、NLG919,虽然已公开的数据显示INCB024360单用活性并不突出,但NLG919还是被Genentech以11.5亿美元(首付1.5亿美元)的天价收购。Amgen副总Terry Rosen带着他的Flexus Biosciences也正在开发一个IDO抑制剂,目前已融资3800万美元。

2012年底,欧洲批准uniQure的Glybera用于治疗脂蛋白脂酶缺乏,谁也想不到第一个上市的基因疗法是中国2003年的“今又生”,更想不到第二个基因疗法上市推迟到了10年后。1972年科学家提出用基因疗法治疗遗传病,1990年开始基因疗法的第1例临床研究,但由于技术不成熟(如激活相邻的癌基因),基因疗法冷寂了好几年。欧洲批准Glybera后,FDA也表示了自己的态度,授予Celladon Corporation (NASDAQ: CLDN, +100%)的MYDICAR、Spark Therapeutics的SPK-RPE65突破性药物资格,目测Bluebird Bio的LentiGlobin也能拿突破性药物资格。Avalanche Biotechnologies (NASDAQ: AAVL, +200%)将治疗湿性AMD的II期基因疗法AVA-101以6.4亿美元卖给了Regeneron,IPO当天涨幅达60%。Bayer也赶紧与Dimension Therapeutics牵手开发A型血友病的基因疗法,交易额为2.52亿美元。2014年新成立了一家基因疗法公司叫Voyager Therapeutics,CEO是前Eli Lilly研发总裁Steven Paul,三石风投给了他4500万美元启动基金。

近年CRISPR/CAS9基因定点编辑技术迅速崛起,既能改动基因构建遗传病动物模型,也有望修正基因治愈遗传病,这两年发表与Nature、Science上的论文有数十篇。张锋创立Editas Medicine并拿下第一个CRISPR/CAS9专利,而Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna创立CRISPR Therapeutics并拿到Breakthrough Prize in Life Sciences。Sangamo Biosciences (NASDAQ: SGMO)拥有ZFN基因编辑技术,2014年1月与Biogen Idec签订一笔3.2亿美元的协议(首付2000万美元),治疗镰状细胞贫血病和β-地中海贫血。

近年RNAi疗法有复苏迹象,年初领军企业Alnylam Pharma (NASDAQ: ALNY, +50%)收购了Merck的Sirna Therapeutics,而Genzyme(现属Sanofi)斥资7亿美元收购Alnylam 12%的股份。Dicerna Pharmaceuticals (NASDAQ: DRNA)在3月份IPO当天暴涨200%,但目前已经跌回原点。反义核酸/锁核酸技术还是一如既往地强势,龙头企业Isis Pharmaceuticals (NASDAQ: ISIS, +40%)在震荡中上涨了40%。Roche将Santaris Pharma收购下来,Celgene则从Nogra Pharma Limited买了GED-0301,针对Smad7 mRNA,用于治疗克罗恩病。

2014年FDA批准了35个新分子实体,其中2个SGLT2抑制剂(达格列净、恩格列净)、2个长效GLP-1(albiglutide、dulaglutide)。另外MannKind Corporation (NASDAQ: MNKD)的吸入型胰岛素Afrezza总算获批,Sanofi以1.5亿美元首付拿下该药,预计明年进入市场,不过还是有不少投资人担心这个药会像Pfizer的Exubera一样卖不出去。糖尿病药物研发会很快冷下来,或许Novo Nordisk的口服胰岛素NN1956还可以期待下,Oramed Pharmaceuticals的ORMD-0801别期望太高,Servier与Intarcia Therapeutics搞了个超长效的艾塞那肽泵,一周一次的DPP-4抑制剂(trelagiptin、omarigiptin)能抢抢普通DPP-4的市场,利拉鲁肽减肥大概是女孩子的最爱吧。国内正在热火朝天地me-too或仿制DPP-4、GLP-1、SGLT2,me-too的DPP-4有瑞格列汀、贝格列汀、依格列汀、复格列汀、艾格列汀、DBPR108、优格列汀、澳格列汀,仿制的有维格列汀、沙格列汀、西格列汀、阿格列汀、利格列汀、安奈格列汀、替格列汀、吉米格列汀,me-too的SGLT2有恒格列净、加格列净,仿制的有卡格列净、达格列净、恩格列净、ipragliflozin、tofogliflozin、luseogliflozin、ertugliflozin,据我的统计国内GLP-1也有12家,上百家公司挤在一起互相安慰“英雄所见略同”是何其壮观。

2014年FDA只批准了ceritinib、nintedanib两个替尼,其中ceritinib是用于克唑替尼耐药的患者,而nintedanib则是用于特发性肺纤维化,国内恒瑞的阿帕替尼也总算上市了。据我的统计,咱们自主研发的替尼至少有42个(埃克替尼、阿帕替尼、氟马替尼、普喹替尼、法米替尼、艾力替尼、索凡替尼、海那替尼、呋喹替尼、西帕替尼、安罗替尼、易吡替尼、西莫替尼、席栗替尼、德立替尼、他菲替尼、CM082、吡咯替尼、舒布替尼、美迪替尼、赛拉替尼、麦他替尼、多纳非尼、沃利替尼、Hemay020、西奥罗尼、氟卓替尼、宁格替尼、 HS-10182、Hemay022、QLNC-3A6、艾维替尼、SHR0302、哌罗替尼、莱洛替尼、BPI-9016M、迈华替尼、SKLB1028、伯瑞替尼、BGB-283、CT-707、CM118),加上仿制的二十几个品种,再添一亿人口也绝对够吃了。针对EGFR T790M的第三代EGFR抑制剂,AstraZeneca的AZD9291、Clovis Oncology (NASDAQ: CLVS)的CO-1686都拿了突破性药物资格,也都提上了上市日程,算是2014最拿得出手的两个替尼,CO-1686的疗效虽然不差,但被AstraZeneca压着,投资人对Clovis没什么信心,Hanmi Pharmaceutical的HM61713、国内的艾维替尼也在追赶之中。

受政策因素影响最大的无疑是抗生素了,2014年FDA破天荒地批准了dalbavancin、tedizolid、oritavancin三个抗生素,要知道Big Pharma已经很多年不怎么碰抗生素了。2012年美国通过Generating Antibiotic Incentives Now Act,设立QIDP通道鼓励抗生素研发,拿到QIDP就等于研究阶段快速通道+审批阶段优先审评+上市后5年额外市场独占权。现在手里拽着QIDP的厂家可真不少,2014年Merck弃资95亿美元收购Cubist Pharmaceuticals (NASDAQ: CBST),2013年Roche以5.5亿美元从Polyphor收购新型抗生素POL7080,2014年又与Discuva Limited、Spero Therapeutics等抗生素研发企业达成战略合作协议,AstraZeneca与FOB Synthesis也有一个抗生素的协议,这些都意味着抗生素研发回暖。Cempra (NASDAQ:CEMP, 2014年涨60% )正在进行solithromycin治疗社区获得性细菌性肺炎的III期试验,预计2015年第一季度公布结果。圣地亚哥还有一家比较独特的startup叫Cidara Therapeutics,它研究的是新型抗真菌药物,首轮融资拿到了3200万美元。

2014年Gilead Sciences (NASDAQ: GILD, +30%)的Sovaldi创造了市场神话,1-9月三个季度总销售额达85.51亿美元,年底超100亿美元应该不成问题,非常有可能超过阿达木单抗。在立普妥后小分子研发黯淡无光,伊马替尼、西格列汀年销售额只有40亿美元,一度以为Top10都要被生物制品占领,Sovaldi就这样意外地杀了出来。Gilead、AbbVie、Merck、Bristol-Myers Squibb的组合丙肝疗法都拿到了突破性药物资格,但最终还是Gilead拔得头筹,Harvoni (ledipasvir+sofosbuvir)已经在美国上市了,Sovaldi的价格是1000美元/片,Harvoni的价格是1125美元/片。丙肝药物研发至此应该告一段落了,略有点意外的是Merck以38.5亿美元收购Idenix Pharmaceuticals (NASDAQ: IDIX),大概是为了一个好点的NS5B抑制剂吧,就Merck的组合疗法里没有NS5B。Sovaldi在发展中国家的定价是整个疗程900美元,中国制药厂肯定不希望它在中国也卖这个价,目前北京卡威、四川科伦、石药集团、正大天晴、江苏豪森已经申报仿制。国内自主研发的丙肝药也有,比如东阳光的依米他韦、苏州银杏树的赛拉瑞韦,正大天晴从BioLineRx买的BL8030,歌礼生物分别从Roche、Presidio买的danoprevir、PPI-668,但这些都起步太晚了,很难做比较高的市场预期,如果我是丙肝患者,肯定首选Sovaldi或者Harvoni,再不济仿制版的也行。

丙肝的成功很容易让人联想到乙肝,虽然HBV与HCV确实不搭边,抑制HBV DNA复制的药物疗效也不尽人意,现代乙肝药物研发主要还是要清除HBsAg。Gilead有一个乙肝药物GS-9620,通过激活免疫系统治疗乙肝,目前已经推进到II期临床。Novira Therapeutics去年融资了2500万美元开发core/capsid抑制剂NVR-1221,Arrowhead Research (NASDAQ: ARWR)的RNAi疗法ARC-520虽然能降低HBsAg,但是没有达到预期的目标。Gilead将sofosbuvir的前药形式应用于替诺福韦,制成tenofovir alafenamide fumarate,剂量由原来的300 mg降低到10 mg,这也算是个不小的进步。国内在研的乙肝药物有很多,但基本处于早期临床,也没有具体的机制说明为什么可能彻底治愈乙肝。

心血管领域的临床试验规模比较大,一般只有土豪才能玩得起,焦点还是新型降脂药anti-PCSK9单抗,现在已经从三国时代步入春秋时代了,Sanofi/Regeneron、Amgen、Pfizer/Rinat Neuroscience、Eli Lilly、Genentech都想吃块大的,Sanofi用6750万美元从BioMarin Pharmaceutical手里买了一张优先审评券,真是下得一手好棋。Novartis原本也有一个anti-PCSK9叫LGT209,但是目前已经放弃了,不过他们家的LCZ696数据真漂亮,击败已经使用20年的ACE抑制剂,相比于心衰标准疗法降低20%的死亡率,预计年销售额60-80亿美元。

阿尔兹海默病虽然多年没有进展,但Big Pharma的研发热情不减,Biogen Idec从Eisai买了一个BACE抑制剂E2609、一个anti-Aβ单抗BAN2401,Bristol-Myers Squibb以7.25亿美元从iPierian买入临床前anti-tau单抗IPN007,Merck以5.26亿美元牵手Bionomics Limited共同开发BNC375,Eli Lilly则与AstraZeneca一起开发AZD3293。不久前Biogen Idec宣布跳过II期临床,直接开展anti-Aβ单抗BIIB037的III期临床,不过BIIB037确实也有独特之处,它源于健康老人体内的抗体。与阿尔兹海默病比较相似的是癌症疫苗,大家都是屡败屡战,一直找不出失败的原因。Aduro BioTech的胰腺癌疫苗CRS-207+GVAX拿到了FDA突破性药物资格,另外还有一个前列腺癌疫苗ADU-741和肺癌疫苗ADU-214,这引来了J & J的觊觎,分别以3.65亿、8.17亿美元收入囊中。

如果记性好点肯定不会忘记Calico(寓意California Life Co.),这家公司自打娘胎里出来就万众瞩目,最初的资本来自Google,而CEO则是著名的Arthur Levinson(Genentech董事长、CEO,苹果公司董事长)。2014年Calico迎来一个新的股东AbbVie,AbbVie和Google的总投资额达到15亿美元,够烧好一阵子了。Calico看上了UT Southwestern的一个化合物P7C3,长得跟III期失败的阿尔兹海默病药物latrepirdine有点像,据说有神经保护作用。

今年非洲埃博拉病毒大爆发,一向喜欢发灾难财的中国医药股大涨,拥有板蓝根、依泽麦布等神药的上市公司进入涨停节奏。美国也有一家著名的对抗埃博拉病毒的制药公司名为Mapp Biopharmaceutical,他们研发的抗体组合疗法ZMapp在灵长类动物上实现了100%的治愈率,美国政府投入4200万美元加速研发和生产,目前正在进行临床试验。

2014年白血病药物的研发重心从CML、CLL转到了AML、ALL,治疗ALL主要CAR-T细胞疗法,AML的靶点就比较多了。去年Boehringer Ingelheim的PLK抑制剂volasertib拿了突破性药物资格,豪森的卡呋色替也已经进入I期临床。今年的明星无疑是Agios Pharmaceuticals (NASDAQ: AGIO, +400%),他们研发的IDH突变体抑制剂对于IDH阳性的患者有很好的疗效。Daiichi Sankyo从Ambit Biosciences买了一个III期的Flt3抑制剂,交易额为4.1亿美元。

今年年初Intercept Pharmaceuticals (NASDAQ: ICPT, +100%)公布obeticholic acid (OCA, INT-747, 6-ECDCA)治疗非酒精性脂肪性肝炎的FLINT试验结果,Intercept股票出现惊天地泣鬼神的一波上涨,当日涨幅高达560%,Dainippon Sumitomo买这个药中、日的权利用了3.15亿美元。法国制药公司GenFit也有治疗非酒精性脂肪性肝炎的候选物GFT505,属于PPARα/δ激动剂,目前处于II期临床。Conatus Pharmaceuticals (NASDAQ: CNAT)开发了caspase(俗称凋亡酶)抑制剂,目前也推进到了II期临床,年初跟着Intercept涨了一倍,上海睿星基因有一个同类药物F573。

还有一些疗效比较好的重要新药如治疗多发性骨髓瘤的anti-SLAMF7单抗elotuzumab、治疗骨质疏松的anti-sclerostin单抗romosozumab、治疗贫血的HIF抑制剂FG-4592、治疗偏头痛的anti-CGRP单抗、Vertex公司治疗cystic fibrosis新药,治疗炎症/自身免疫疾病的各种anti-IL单抗、针对癌细胞信号网络的各种分子,以及一些基本的生物技术如抗体偶联药物技术、双靶点抗体技术、生物制品皮下注射技术等,本文限于篇幅不再详细讨论。

本网站所有注明“来源:生物探索”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物探索所有,其他平台转载需得到授权。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(editor@biodiscover.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。