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深度报告:快速增长的生长激素市场,强者恒强

2014/09/03 来源:招商证券
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导读
本篇深度报告,放眼国际,立足国内,回顾了重组人生长激素的发展历程、市场格局、市场规模、研发现状及趋势。欧美生长激素市场成熟,国内市场快速增长,国产产品垄断市场。独家水剂成就长春高新王者,长效生长激素助推赛增二次成长,安科生物剂型逐渐完善。看好长春高新和安科生物。


一、欧美生长激素市场成熟,五巨头占据。重组人生长激素上市已接近30年,属于比较成熟的品种,从全球市场(主要在欧美)看市场已较为成熟。2003-2010年期间,全球生长激素市场销售额从19.39亿美元增加至约31亿美元,其CAGR(年复合增长率)为5.02%。2013年五家巨头占据着近95%市场,其中诺和诺德36%,辉瑞24.9%,礼来12.3%,默克雪兰诺10.5%,罗氏9.8%,其他企业包括长春金赛药业等国内制药企业6.5%。

二、国内生长激素市场07~13年CAGR 31%,国产产品垄断市场:根据PDB样本医院数据库:重组生长激素市场规模从07年的3614万元上升到2013年的1.82亿元,预计终端市场规模超12亿元。随着国内企业竞争力提高尤其是金赛药业独家水剂上市后,曾经的王者-雪兰诺在中国的市场份额从2007年的35%开始不断下降,到2013年时仅剩为10%,而到2014Q1其占比不到5%。根据PDB数据:2014Q1,金赛药业占69%,安科生物11.9%,联合赛尔14.7%。

三、从粉针剂到水剂,从短效到长效。由于冷冻干燥技术影响蛋白质空间结构,做成水剂的生长激素与天然结构保持一致,确保最大的生物活性,在临床应用中优势明显。长效生长激素可以将患者的给药频率从每天1次降低到每周1次,在保持疗效的同时将大幅提高患者(尤其是儿童患者)的依从性,从而能达到更好的治疗效果。金赛药业14年获批全球第一个PEG化生长激素,LG在韩国上市长效缓释剂型SR-hGH。

四、长春高新--独家水剂成就生长激素王者,长效生长激素助推赛增二次成长。金赛药业06年后迅速崛起得益于其独特的水针剂型,由于安全和稳定性更好,剂型的差异化带来定价策略的差异。根据PDB样本医院数据:其市场占有率从2006年的23.5%上升到2014Q1的69%。从制药巨头发展经验看:PEG化G-CSF、PEG化干扰素等长效产品的销售额均远超短效品种,同时长效生长激素的上市也会提高矮小症等适应症的治疗率,我们认为PEG化长效生长激素将助推赛增二次成长。由于PEG化生长激素为国家一类新药,需要做Ⅳ期临床,我们判断其会在16年放量。

五、安科生物—剂型逐渐完善,竞争力较强。默克雪兰诺市场的萎缩,公司是受益者之一。公司的生长激素近3年保持快速增长,2014H1同比增38.9%。公司目前仅有粉针剂竞争较为激烈,公司正努力补齐产品线:其水剂产品申报生产注册获得受理,长效化技术平台是公司发展重点:PEG化生长激素于2011年10月获临床批件,正进行2期临床试验。PEG化重组人干扰素α 2b 注射液获临床试验批件。

正文

一、重组人生长激素(rh-GH)概况

1.生长激素综述

人生长激素(Human Growth Hormone,简称HGH)是由人脑垂体前叶分泌的能促进身体生长的一种激素,其主要生理功能是对人体各种组织尤其是蛋白质的合成具有促进作用,通过刺激骨关节软骨和骨骺软骨生长从而达到增高的功能。由于先天或后天原因所引起的生长激素缺乏症(Growth Hormone Deficiency,简称GHD)会导致生长停滞,表现为身材矮小、发育迟缓等侏儒症。

2、生长激素缺乏症(GHD)发病率及发病原因

根据医药经济报报道,在2014年8月份的中国儿童生长发育健康教育系列活动启动仪式上,发布的信息:中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组统计,我国儿童矮小发病率约为3%,全国4~15岁矮小患儿总数约有700万人。以其中1/3为病理性(生长激素缺乏症)测算,国内约200万儿童需要用生长激素治疗。GHD发病原因可分为(1)先天性:可为单一生长激素缺乏,或由于垂体前叶功能减退所致多种垂体激素缺乏;(2)获得性:是成人GHD的主要病因,多见于垂体或蝶鞍旁肿瘤,其次为头颅外科与放射治疗,也可由垂体缺血坏死、感染或白血病细胞浸润等引起;(3)特发性:包括自身免疫性垂体炎以及老年器官功能退化引起的生长激素分泌下降。

3、重组人生长激素(rh-GH)在美国和中国获批的适应症

自1985年以来,通过重组DNA技术生产的重组人生长激素(简称rh-GH)一直被认为是临床治疗GHD最理想的方法。经过多年的临床实践证明,重组人生长激素可用于治疗多种疾病,截止目前美国FDA批准的重组人生长激素适应症共10种。


目前在我国国内rh-GH获批的适应症主要有2种。其中约有75%的应用是治疗儿童“矮小症”。rh-GH具有显著提高烧伤创面和供皮区创面的愈合率,促进蛋白质的合成、纠正机体应激下的高分解代谢状态和负氮平衡,刺激免疫球蛋白合成,加速伤口愈合,明显降低重危烧伤患者的死亡率,因此重度烧伤是国内批准的rh-GH另外一个重要适应症,约占应用范围的25%。

4、生长激素类药品发展史

从1958年人垂体生长激素的临床应用开始,到目前利用基因工程技术合成重组人生长激素,生长激素药品共经历了以下发展过程:

第一代hGH(20世纪50~70年代):也称为人垂体源性生长激素,它是从刚去世的人垂体中提取出来,是临床上最早应用的生长激素。其缺点是:①来源受限,产量稀少;②纯度较低,易产生抗体;③易受供体病毒污染,于1985年被美国FDA禁用。

第二代生长激素(20世纪80年代早期):Genentech公司利用大肠杆菌(E. Coli)包涵体技术研制出含192氨基酸的基因重组人生长激素——Met-rhGH。其缺点是:①提取和复性工艺复杂;②易受到污染;③与人hGH不完全一致,易产生抗体;4纯度和活性较低,治疗效果不明显,因此也被淘汰。

第三代生长激素(20世纪80年代中期):用普通大肠杆菌基因表达技术合成含有191个氨基酸的重组人生长激素,但由于其结构与人垂体生长激素具有差异,仍易产生抗体,另外其分泌和提取过程较为复杂,易受到污染或引入杂质而导致过敏反应。


第四代生长激素(20世纪80年代末期):哺乳动物细胞重组DNA技术合成的含有191个氨基酸的重组人生长激素,该产品和天然的生长激素结构更为接近,但其缺点是:①细胞培养要求高、繁殖速度慢、收率低;②腺病毒污染——动物源性感染;③促增殖药物污染——肿瘤发生。因此目前仅被极少数生产厂家沿用。

第五代生长激素(20世纪90年代):用分泌型大肠杆菌基因表达技术合成的重组人生长激素,产物直接分泌于菌体之外。其氨基酸含量、序列和蛋白质结构与人垂体生长激素完全一致,生物活性、效价、纯度和吸收率极高,在最大限度降低治疗成本的同时确保了产品的安全性、有效性和稳定性。


5、重组人生长激素制剂发展

5.1、从粉剂到水剂

重组人生长激素制剂经历从冻干粉针剂到水剂的改变,其结构和性能都有了较大的提升,粉剂和水剂的比较如下表所示:




5.2、从短效到长效

2014年1月,长春高新的聚乙二醇化重组生长激素获批,是全球第一个获批上市的PEG长效化生长激素药物(韩国LG公司的SR-hGH,为缓释剂型,同样每周注射一次)。2014年8月21日,国家食品药品监督管理总局网站公示: 长春金赛药业有限责任公司小容量注射剂(聚乙二醇重组人生长激素注射液)获得GMP认证,GMP证书编号为CN20140314,认证日期为2014年8月19日,有效期至2019年8月18日。在拿到GMP证书后标志着公司长效化生长激素可以正式上市销售。

什么是PEG(聚乙二醇化)?


由于传统的重组蛋白质类药物在人体血清内半衰期过短,至少需要每天注射一次,这无疑增加了患者的经济负担和不便性。为了克服蛋白了药物这一缺点,美国药物研究人员经过长达20年的技术攻关,最终由先灵葆雅(Schering-Plough)公司率先研发并上市世界第一只利用惰性高分子材料——聚乙二醇包埋的新型长效蛋白质类药物制剂“聚乙二醇化干扰素”(PEG干扰素,商品名为“佩乐能”)。而且据临床研究证明,聚乙二醇(PEG)为一种大分子材料,它对人体几乎没有毒副作用。

聚乙二醇(Polyethylene Glycol, PEG)

分子结构式:HO-(CH2CH2O)n-H2CH2OH

分子量:用于生物制药的PEG分子量通常在几百到20000之间

分子特点:无生物活性,无毒、免疫原性弱,通过肾脏或者肝脏完整地被机体清除,经FDA认证可以用于药物食品及化妆品

作用原理:PEG可将传统的蛋白类药物分子包裹起来形成凝胶剂,因其分子量变大,不易通过肾脏排泄,故能大大延长蛋白质类药物在体内的作用时间。

从理论上分析,PEG技术适用于将所有小分子蛋白质/多肽类药物加工成为长效制剂。

鉴于先灵葆雅(Schering-Plough)公司的PEG化干扰素在市场上的良好表现,越来越多的制药企业投入大量资金研制PEG化长效蛋白类药物,其中包括有拜耳、葛兰素、诺华、辉瑞、罗氏、山德士、日本武田、惠氏等国际制药巨头及安进、Aegis、Apogee、Cell Tech、Enzym、Genzyme、Human Genome等国际著名生物制药公司。

长效重组人生长激素的研制成功可以将患者的给药频率从每天一次降低到每周一次,在增加医患双方便利性的同时也提高了患者(尤其是儿童患者)的依从性,从而能达到更好的治疗效果。


rh-GH治疗的患者依从性调查

对重组人生长激素治疗的患者进行长期随访发现:

23%接受重组人生长激素注射治疗的儿童患者每月会漏打至少三针

在两年的治疗期里,13%的儿童患者会漏打一半以上的处方剂量

临床证据显示,50%以上的患者没有严格遵守治疗方案


二、全球生长激素市场较为成熟

重组人生长激素上市已接近30年,属于比较成熟的品种,从全球市场看市场已较为成熟。2003-2010年期间,全球生长激素市场销售额从19.39亿美元增加至约31亿美元,其CAGR(年复合增长率)为5.02%。


1、五巨头占据全球生长激素市场95%

2013年重组人生长激素全球的销售额大概为31亿美元,其中五家全球制药巨头企业的重组人生长激素产品占据着近95%市场份额。市场主导者诺和诺德(Novo Nordisk,市场份额为36%),辉瑞(Pfizer,24.9%),礼来(Eli Lilly,12.3%),默克雪兰诺(Merck Serono,10.5%),基因泰克(Genentech(被罗氏收购),9.8%),其他企业包括长春金赛药业等国内制药企业(other,6.5%)。

从图7可以看出,诺和诺德市场占有率有逐年提升趋势。


2、全球主要生长激素企业

2.1、诺和诺德的Norditropin

Norditropin®是Novo Nordisk在1988年推出的基因工程生产的重组人生长激素,并于1995年5月获得美国FDA批准上市。1999年Novo Nordisk推出在全球首家上市预混装液体笔式给药系统NordiPen®,结合NordiPen®注射装置和NovoFine®针头,生长激素给药变得无痛而简单。2013年Norditropin®销售额达到6114百万丹麦克朗(约1115百万美元),连续三年占据第一市场份额。


2.2、辉瑞的Genotropin

Genotropin(中文名:健豪宁)是美国Pharmacia And Upjohn(法玛西亚普强)公司在1986年推出市场的重组人生长激素,于1995年8月获得美国FDA批准上市,该公司于2003年被Pfizer(辉瑞)收购。Genotropin除了适用于生长激素缺乏症的人群外,在美容领域中的抗衰老功能也具有广泛的应用。2013年Genotropin的销售额为772百万美元。


2.3、礼来的Humatrope

Humatrope(中文名:优猛茁)是美国Eli Lilly(礼来)公司于1987年3月获得美国FDA批准上市的重组人生长激素。2013年Humatrope的销售额为380百万美元。


2.4、罗氏的Nutropin

Nutropin是Genentech(基因泰克)公司在1993年推出的用于儿童慢性肾亏患者在植肾前治疗的重组人生长激素,于1994年3月获得美国FDA批准上市。Genentech在2009年3月被Roche(罗氏)收购。Nutropin家族在2013年的销售额为274百万瑞士法郎(约305百万美元)。


2.5、默克雪兰诺的Saizen

Saizen(中文名:思真)是由Merck Serono(默克雪兰诺)公司推出的重组人生长激素,于1996年10月获得美国FDA批准上市,值得一提的是该产品在13年之前在中国重组人生长激素市场处于着重要的地位。2013年Saizen的销售额为235百万欧元(约326百万美元)。


三、国产垄断、国内市场潜力大

1、国内重组生长激素市场07~13年CAGR 31%

目前在国内rh-GH获批的适应症主要有2种。其中约有75%的应用是治疗儿童“矮小症”。国内生长激素爆发期在07年以后,根据PDB样本医院数据库:重组生长激素市场规模从07年的3614万元上升到2013年的1.82亿元,预计终端市场规模超12亿元。


2、国产替代进口,默克雪兰诺黯然离开

国内重组人生长激素市场表现为国产药品和进口药品并存的格局,其中Merck Serono(默克雪兰诺)是唯一一家在国内重组人生长激素市场占有一席之地的国外厂商,另外三家分别是长春高新子公司金赛药业、安科生物及联合塞尔等国内厂商。



在2005年时瑞士雪兰诺的“思真”产品占有约36.6%的第一的市场份额,国内联合塞尔的“珍怡”产品以33.6%占有率紧跟其后,据分析这主要得益于其独特的代理商模式,使得“珍怡”在上市初期就能够快速完成放量。

在2006年瑞士雪兰诺被德国默克公司收购后变更为默克雪兰诺,“思真”依靠着默克公司在中国完善的销售网络迅速达到46.58%的份额,被“思真”夺走部分市场的联合塞尔“珍怡”占有率降为24.0%,与排名第三的金赛药业的23.5%相差无几。

不过默克雪兰诺在2006年取得的优异成绩是暂时的,由于“思真”产品是冻干粉针剂型,在冻干时易发生分子聚合而影响产品活性,导致较高的不良反应率。“思真”一年的治疗费用为6~7万元远高于国内2~3万元。

金赛药业06年后迅速崛起得益于其独特的水针剂型,从冻干粉针剂到水剂的改变,其结构和性能都有了较大的提升。由于安全和稳定性更好,剂型的差异化带来定价策略的差异,水针剂月治疗费用约是普通粉针剂的2倍,在现行的环境中,更易推广上量。根据PDB样本医院数据:其市场占有率从2006年的23.5%上升到2014Q1的69%。

面对国内企业强大的竞争压力,默克雪兰诺的“思真”产品在中国的市场份额从2007年的35%开始不断下降,到2013年时仅剩为10%,而到2014Q1其占比不到5%。



2013年6月,默克雪莱诺宣布将逐渐停止产品“思真”在中国市场的销售,现在只保证现有患者的供货。

分析其退出的主要原因一是近年来“思真”在全球范围内已逐渐改用其他剂型,传统的粉针剂型将停止生产;另外就是默克雪莱诺不计划向中国药监局申请其他剂型的审批,而其最大的竞争对手金赛药业在2005年就已上市重组人生长激素“赛增”水针剂,其长效生长素注射液也已获得GMP证书可正式上市销售,同时联合赛尔、安科生物等企业的水剂产品都在审批阶段。这样的结果是“思真”粉针剂型在国内市场将完全不具有竞争优势同时又不能在中国销售其他剂型,因此退出中国重组人生长激素市场的是其无奈或许又是明智的选择。

3、国内矮小症治疗率低,未来市场潜力较大

国外使用重组人生长激素已经有30年历史,仅美国就有超过20万名患者接受治疗。大规模临床证实,专业医师在使用生长激素过程中,在遵循国内《矮身材儿童诊治指南》和《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》及国际相关规范和共识,严格掌握适应证,并定期随访监测的情况下,生长激素治疗生长激素缺乏性矮小安全、有效。

根据医药经济报报道,在2014年8月份的中国儿童生长发育健康教育系列活动启动仪式上,发布的信息:目前中国儿童生长发育迟缓发生率高达9.9%,总数居全球第二。我国国产重组人生长激素已上市16年,累计超过10万名矮小症患儿接受治疗。另根据中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组统计,我国儿童矮小发病率约为3%,全国4~15岁矮小患儿总数约有700万人,以其中1/3为病理性(生长激素缺乏症)测算,国内约200万儿童需要用生长激素治疗。虽然重组生长激素早已进入医保乙类,但目前每年真正接受合理治疗的患者不到3万人,治疗率极低,我们认为主要因素有:居民对矮小症知识匮乏,对医生学术水平要求较高,普通生长激素每日注射一次治疗依从性差。随着国家推动矮小症的临床诊断,居民对矮小症越来越重视,国内PEG长效化(每周注射一次)生长激素的上市,重组生长激素市场前景看好。

如果按矮小症20%治疗率,按3万元/年治疗费用,矮小症的市场空间在180亿元。


4、新适应症的拓展

目前在我国国内批准的重组人生长激素的适应症主要有儿童生长激素缺乏症和烧伤症状两种,远低于美国获批的10种适应症。

金赛药业的长效重组人生长激素已申请四个适应症的临床研究,分别是特纳综合症,成人生长激素缺乏症,小于胎龄儿(SGA)适应症和特发性矮小症(ISS)适应症。

另外安科生物申报的聚乙二醇化重组人生长激素注射液的两个新的适应症: 特发性矮小适应症(ISS)和成人生长激素缺乏症(AGHD)已经于2013年12月获得国家食品药品监督管理总局的受理,其短效的重组人生长激素注射液(安苏萌)新增的上述两种适应症也早在2011年10月获得国家食品药品监督管理局的药物临床试验批件,正在进行临床试验。

四、长效化剂型助推金赛生长激素二次成长

1、金赛药业—国内生长激素龙头

金赛药业是长春高新的控股子公司,于1996年成立,是国内规模最大的基因工程制药企业和亚洲最大的重组人生长激素生产企业。

1998年,金赛药业率先推出第一支基因重组人生长激素粉针剂——赛增®粉针剂,开创了国产重组人生长激素市场。

2005年,金赛药业成功上市亚洲第一支重组人生长激素水针剂——赛增®水针剂,凭借着该强势产品开始在国内生长激素市场上逐渐壮大,在2008年就成为并一直保持为该市场的龙头老大。

2014年8月,其PEG化生长激素获得GMP证书,可正式上市销售。但由于PEG化生长激素为国家一类新药,需要做Ⅳ期临床,我们判断会在16年放量。


从2005年推出国内独家重组生长激素水剂产品——赛增®水针剂型后,金赛药业凭借着该优势产品其重组生长激素产品(包括粉剂和水剂)在样本医院销售收入从2005年的1055万元增加到2013年的12000万元,增长了10倍之多,年复合增长率高达35.52%;另外金赛药业在样本医院占有率也从2005年的25.6%增加到2013年的65.9%,8年时间其市场份额提高了40%。



2、长效剂型将助推赛增二次成长

PEG长效生长激素的给药频率降每周一次,减少目前市场上短效剂型需要每天注射带来的不便,预计能大幅提高患者(多为儿童,其依从性较差)的依从度,从而增加该药品使用人群。

从PEG化GCSF和PEG-干扰素的发展经验看,PEG长效生长激素将定位高端人群,会对部分短效进行替代。

如Amgen公司2002年上市的PEG化的长效G-CSF产品Neulasta在上市第一年就取得4.64亿美元的销售额,创下了2002年入市美国新药年销售额的最高纪录。2013年Neulasta的销售额达到43.92亿美元,十二年的时间内销售额增加了近9倍,年复合增长率高达20.6%。而与其短效G-CSF产品Neupogen2013年的销售额为14亿美元,远低于长效产品的市场表现。


而默沙东公司治疗病毒性肝炎的长效干扰素α产品Peg-Intron在2001年上市之后就表现优异,第二年其销售额就突破10亿美元,远高于其短效干扰素α产品Intron A的5.3亿美元,在2009年之后默沙东公司基本上停止了普通Intron A的销售,其市场份额已被长效产品Peg-Intron替代。


从历史数据来看,全球制药企业的PEG化G-CSF、PEG化干扰素等产品的销售额均远超短效品种,同时长效重组生长激素的上市也会提高矮小症等适应症的治疗率,预计会使生长激素市场空间扩大,预计PEG长效生长激素在矮小症方面超20亿元市场潜力,同时在成人生长激素缺乏症(抗衰老)方面也有巨大潜力。

五、安科生物—生长激素后劲足

安科生物作为国内规模和技术领先的生物制药高科技企业,一直专注于细胞工程产品、基因工程产品等生物技术药品的研发和核心技术能力的构建。

安科生物注射用重组人生长激素粉剂产品“安苏萌”于1999年在国内上市销售。默克雪兰诺市场的萎缩,公司是受益者之一。公司的生长激素近3年保持快速增长,2013年收入1.12亿元,同比增40.2%。2014上半年收入6321万元,同比增38.9%。



安科生物的重组人生长激素水剂产品已于2013年7月获得临床试验批件,8月30日公司公告:申报生产注册获得受理。

长效化重组蛋白技术平台是公司发展重点:

1、长效(PEG化)重组人生长激素产品于2011年10月获临床批件,正进行2期临床试验。

2、2014年5月,公司申报的PEG化重组人干扰素α 2b 注射液获临床试验批件。通过聚乙二醇(PEG)修饰技术对重组人干扰素的修饰,延长了其在人体血液中的半衰期,减少注射频率,提高患者的依从性。该产品是公司主导产品重组人干扰素α 2b 注射液的升级换代产品。

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