深度 |数据问题!让Biogen的阿尔兹海默症新药“起死回生”
2019/10/23
aducanumab单抗的研究“应该是β淀粉样蛋白假说最后的希望”

在今年3月,aducanumab单抗被宣告终止研究后,Baird分析师Brian Skorney曾在题为“β淀粉样蛋白之死-我们现在要去哪里?”的研究报告中表示:aducanumab单抗的研究“应该是β淀粉样蛋白假说最后的希望”。没想到,时隔6个月后,这最后的希望竟犹如星星之火,渐渐迸发出燎原之势。


10月22日,美国路透社报道称:Biogen和卫材(Eisai)宣布“复活”其曾被宣告“失败”的阿尔茨海默氏症(AD)治疗药物aducanumab单抗,并计划在2020年初向美国FDA提交生物制品许可上市申请(BLA),同时将继续与包括欧洲和日本在内的国际市场监管机构进行谈判。该决定一经发布,其股价飙升27%至281.87美元,截止当日收盘,在弥补了3月份其180亿美元“断崖式下跌”后,股价与去年年底相比仍下跌了6.3%。

更让人感到振奋的是,aducanumab单抗一旦获批,将会是第一个减缓阿尔茨海默氏症患者认知能力下降的药物,也将会是这么久以来都“徒劳无功”的关于记忆丧失疾病药物研发史上的里程碑。


1748“无效” VS 2066“有效”

今年3月21日美东时间14:00,独立数据监测委员会对aducanumab单抗的两项名为ENGAGE(1638例患者)和EMERGE(1647例患者)的III期临床试验进行了无效性分析(futility analysis),其中所分析的可用数据为1748个有机会完成18个月研究期的患者数据。

分析结果显示:aducanumab单抗对于阿尔茨海默病以及轻度阿尔茨海默病痴呆引起的轻度认知功能损伤没有改善作用,并很可能难以到达主要疗效终点。最终,Biogen和卫材宣布终止aducanumab单抗的研究。

但在宣告研究终止后的6个月后,事件的转折点来了!

随着III期临床试验的结束,EMERGE和ENGAGE两项III期临床试验最终产生了2,066个可用数据(有机会完成18个月研究期的患者数据),这一数据比之前所进行的无效性分析的样本数据集整整多出318个

而在这一扩大的数据集中,研究人员按照预先确定的评判标准再次分析时,惊喜出现了!

EMERGE试验中高剂量Aducanumab达到主要终点和次要终点,临床痴呆评定量表(CDR-SB)分数降低23%(p=0.01),简易精神量表(MMSE)分数降低15%(p=0.062),AD评定量表认知部分(ADAS-cog)分数降低27%(p=0.01)。而ENGAGE试验中无论是低剂量还是高剂量都没有达到主要终点或次要终点。


EMERGE主要终点


EMERGE次要终点


ENGAGE主要终点和次要终点

至于为什么EMERGE和ENGAGE研究数据具有这样的差异?

Biogen公司认为III期临床试验EMERGE和ENGAGE都包含高低两种Aducanumab剂量,低剂量组为3 mg/kg和6 mg/kg,高剂量组为6 mg/kg和10 mg/kg。ENGAGE先入组患者,EMERGE后入组患者,患者筛选过程中Biogen对高剂量组进行一次修正,改为10 mg/kg和10 mg/kg,这就造成EMERGE临床试验中接受10 mg/kg高剂量Aducanumab的患者比例高且时间长,从而影响试验结果。

能否获批,仍持怀疑态度


据Biogen官方提供的资料来看,在今年的6月和10月,其公司分别于FDA进行了会晤,但其具体内容并未揭示。而这次“成也数据败也数据”的起死回生事件也确实让我们看到了,数据样本在判断一项临床研究成功与否上发挥着关键作用!


P. Murali Doraiswamy教授 图片来源:杜克大学医学院

对此事件的持续发酵,外媒《华尔街日报》对杜克大学医学院精神病学和行为科学教授P. Murali Doraiswamy进行了采访,他在接受采访时表示,尽管Biogen发布的新数据看起来令人鼓舞,但需要更详细的结果才能得出Aducanumab单抗是否有效的明确结论。

同时,Doraiswamy博士还表示,Biogen公司想要用“已宣布终止”的两项研究的数据来进行新药批准,尽管不是历史上首次,但也是不寻常的挑战,尤其是这些公开宣布失败的研究可能会给调查结果引来偏见。

截止目前所有外媒报道来看,专业人士认为尽管这一新药的“起死回生”给予了更多关注阿尔兹海默症新药研发的公司以激励和启示,但对于Biogen的新药获批可能性仍持保守态度。

未来,我们将持续跟踪最新进展,期待更进一步的好消息。

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