基因治疗赛道谁能抢占先机?盘点2019年“最有潜力的”候选药物TOP25
2019/05/24
基因治疗药物这个赛道上,诸多制药巨头争先恐后抢占先机。究竟谁能笑到最后,我们拭目以待。


5月9日,再生医学联盟(ARM)发布了2019年第一季度再生医学全球数据报告。报告显示,基因治疗所涉及的临床试验数量有所增长。截至第一季度末,全球有372项基因治疗临床试验正在进行中。有意思的是,大多数都处于II期研究(217项,占58%),其次是I期(123项,占33%)和III期(32项,占9%)。


相比于2018年底的数据,基因治疗临床试验的数量从362项增加了10项。更重要的是,和2018年同期数据相比,临床研究的数量由319项试验同比增长了17%。


此外,基因治疗领域并购活动的速度也在加快。4月15日,Catalent表示已同意以12亿美元收购Paragon Bioservices,意图扩大其基因疗法的布局。Thermo Fisher Scientific计划在第二季度末以17亿美元收购病毒载体CDMO Brammer Bio。一旦完成交易,该公司将进一步扩大其在基因治疗领域的能力。


迄今规模最大的基因治疗并购交易发生在今年2月,罗氏宣布计划以48亿美元收购Spark Therapeutics。然而,Spark股东几次提高收购价格,迫使罗氏不停地延长收购期限。

近日,GEN网站根据ARM的数据以及ClinicalTrials.gov和公司的公告,盘点了截至2019年25个“有潜力”的基因治疗候选药物。

Axalimogene filolisbac(AXAL、ADXS11-001)和ADXS-DUAL

公司:Advaxis

适应症:转移性宫颈癌

机制:基于平台技术的靶向免疫治疗,该药物使用活的减毒单核增生李斯特菌(Lm)生物工程技术分泌抗原/辅助融合蛋白。ADXS-DUAL是第二代axalimogene filolisbac。

AMT-061

公司:uniQure

适应症:血友病B

机制:AMT-061是由携带编码FIX的Padua变体(FIX-Padua)基因的AAV5载体组成。

Fidanacogene elaparvovec(前身SPK-9001和PF-06838435)

公司:辉瑞

适应症:B型血友病

机制:生物工程腺相关病毒(AAV)衣壳(蛋白壳)和高活性的人凝血因子IX基因。

Generx®(alferminogene tadenovec, Ad5FGF-4)

公司:Angionetics,华邦生命科学(中国地区独家经销及许可协议)

适应症:顽固性心绞痛(III期)、心脏X综合征(I/II期)、充血性心力衰竭(I/II期)、烟雾或脑底异常血管网症病(IND诱导)、脑缺血(候选)

机制:Generx是由人成纤维细胞生长因子-4 (FGF-4)基因、CMV启动子序列和信号肽组成,包裹在人血清型5腺病毒中。Generx通过Angionetic优化的心导管技术传递到心脏,通过柯萨奇腺病毒受体与心脏细胞结合,并通过FGF-4基因转染细胞。

GS010

公司:GenSight Biologics

适应症(s):由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变(LHON)

机制:AAV2基因治疗载体、编码人野生型ND4蛋白

Instiladrin ® (nadofaragene firadenovec / Sny3;rAd-IFN / Syn3)

公司:FKD Therapies、Ferring Pharmaceuticals

适应症:卡介苗(BCG)无反应性的非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)

机制:Instiladrin是非复制型重组腺病毒5型(Ad5),是编码干扰素α-2b (IFNα2b)基因的载体,与辅助药物Syn3 (rAD-IFN / Syn3)联用。它感染附近的肿瘤细胞,并在细胞内表达INF -2b,激活其产物介导抗病毒、抗增殖、抗肿瘤和免疫调节作用相关基因的转录和翻译。

Lenti-D

公司:蓝鸟生物

适应症:脑肾上腺素营养不良(CALD)

机制:用患者自身的干细胞进行移植,改造后的干细胞含有ABCD1基因的功能性拷贝,从而产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP)。

LYS-SAF302

公司:Lysogene、 Regenxbio、Sarepta Therapeutics

适应症(s):粘多糖贮积症IIIA (MPS IIIA),又称Sanfilippo A型综合征

机制:携带健康n -硫代葡萄糖胺硫水解酶(SGSH)基因的AAVrh10病毒,通过注射直接进入大脑,刺激分解硫酸肝素的酶的产生,减缓或停止疾病的进展。

Nexagon

公司:Eyevance Pharmaceuticals、OcuNexus Therapeutics

适应症:对当前治疗标准无反应的持续性上皮缺损(PED)

机制:天然、未经修饰的寡核苷酸(30-mer)下调关键间隙连接半通道蛋白Connexin43 (Cx43)的表达。Nexagon配制在隐形眼镜或羊膜下的热可逆凝胶中,以确保与角膜/结膜表面接触足够的时间以使活性药物进入细胞。

NSR-REP1

公司:Nightstar Therapeutics

适应症:无脉络膜症

机制:AAV2载体经重组后携带(cDNA) ,其设计用于在眼内产生REP1。手术中,将通过注射的方式将NSR-REP1注入虹膜之下。

OTL-101

公司:Orchard Therapeutics、 Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

适应症:腺苷脱氨酶严重联合免疫缺陷(ADA-SCID)

机制:自体、体外、造血干细胞基因治疗

OTL-103(前身GSK2696275)

公司:Orchard Therapeutics、Ospedale (Hospital) San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)

适应症:Wiskott Aldrich综合征(WAS)

机制:遗传修饰的自体造血干细胞,其从骨髓或外周血收集,并用编码WAS的慢病毒载体转染。

OTL-200(前身GSK2696274)

公司:Orchard Therapeutics, Ospedale (Hospital) San Raffaele-Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)

适应症(s):异染性脑白质营养不良(MLD)

机制:用含有人arylsulfatase A (ARSA)互补脱氧核糖核酸(cDNA)的慢病毒载体转染自体分化簇34+ (CD34+)细胞

OXB-301(TroVax®、MVA-5T4)

公司:牛津生物医学、伦敦大学学院、英国癌症研究所

适应症:卵巢癌、结直肠癌

机制:含减毒修饰牛痘病毒安卡拉(MVA)作为活性成分的癌症疫苗。OXB-301经过改造后用于 5T4癌胚抗原基因的表达,旨在通过刺激免疫系统来破坏癌细胞。

Pexa-Vec (Pexastimogene devacirepvec、jx - 594)

公司:SillaJen、Transgene、北京申源制药集团、Lee’s Pharmaceutical、GC Pharma

适应症:肝癌

机制:Wyeth株痘苗病毒经过改造,可直接裂解肿瘤细胞并刺激抗肿瘤免疫。

ProstAtak®(aglatimagene besadenovec,、AdV-tk)

公司:Advantagene (d/b/a Candel Therapeutics)

适应症:前列腺癌、肝癌、胰腺腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)

机制:ProstAtak基于Advantagene的基因介导细胞毒免疫治疗(GMCI™)技术平台,由aglatimagene besadenovec和valacyclovir组成。肿瘤部位的初始注射可将腺病毒衍生的基因载体aglatimagene besadenovec (advt -tk)传递给靶细胞,该基因载体的设计目的是将单纯疱疹病毒衍生的胸苷激酶(tk)基因传递给靶细胞。然后目标组织和细胞产生TK蛋白。

RT-100 (AC6 Gene Transfer)

公司:Renova Therapeutics

适应症:心力衰竭及射血分数降低(HFrEF)

机制:RT-100在心导管插入时直接输注到心脏供血动脉。编码人类AC6的基因是通过一种经过修饰的腺病毒载体介导的,该载体能够进入细胞但不能复制自身(Ad5.hAC6)。

SPK-8011

公司:Spark Therapeutics(罗氏计划收购)

适应症:血友病

机制:经生物工程改造的腺相关病毒(AAV)载体利用AAV-LK03衣壳。

Toca 511 (vocimagene amiretrorepvec)和Toca FC

公司:Tocagen 、ApolloBio

适应症:复发性高级别胶质瘤(II/III期),转移性实体瘤,包括结直肠癌、肾细胞癌、黑色素瘤、胰腺癌、肺癌和乳腺癌(一期),新诊断高级别胶质瘤(临床前)

机制:两部分组成的癌症免疫治疗。Toca 511是一种可注射的逆转录病毒复制载体(RRV),编码药物前激活酶胞嘧啶脱氨酶(CD)。Toca FC是药物前5-氟胞嘧啶(5-FC)口服缓释制剂,当遇到CD时可转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)。

valoccogene Roxaparvovec(前身bmn270)

公司: BioMarin Pharmaceutical

适应症:A型血友病

机制:AAV-因子VIII载体

VB-111(ofranergene obadenovec)

公司:Vascular Biogenics(VBL Therapeutics)、NanoCarrier(日本的权利)

适应症:实体瘤,包括复发性铂耐药卵巢癌(III期)

作用机制:靶向抗癌基因生物制剂,每两个月静脉输注一次。VB-111是通过VBL的血管靶向系统(VTSTM)开发的。这种机制结合了肿瘤血管的阻断和抗肿瘤免疫反应。

VGX-3100

公司:Inovio Pharmaceuticals,、ApolloBio

适应症:宫颈高级别鳞状上皮内病变(HSIL)伴HPV-16、HPV-18感染(III期)、外阴和肛门癌前病变(II期)。

机制:旨在治疗由人乳头瘤病毒(HPV)引起的癌前病变和癌症的免疫疗法。VGX-3100是治疗HPV相关宫颈癌的第一个免疫疗法。使用ASPIRE™(抗原特异性免疫应答)技术,VGX-3100包括针对HPV 16型和18型E6和E7蛋白的DNA质粒。VGX-3100采用Cellectra®5PSP电穿孔技术实现肌肉内传输。

VM202

公司:ViroMed、北京诺西蓝迪生物科技、Reyon Pharmaceutical

适应症:疼痛型糖尿病周围神经病变(美国和韩国)、糖尿病慢性非愈合性缺血性足溃疡(美国)、严重肢体缺血(中国)、肌萎缩侧索硬化症(美国)、急性心肌梗死(韩国)

机制:VM202可以表达HGF(肝细胞生长因子)的两种亚型,HGF728和HGF723

Zolgensma®(前身avx - 101)

公司:诺华制药公司AveXis

适应症:脊髓性肌萎缩症

机制:非复制腺相关病毒9 (AAV9)衣壳用于将人SMN基因的功能性拷贝递送至患者自身细胞的细胞核。该基因旨在将细胞SMN蛋白的表达恢复到正常的水平。

Zynteglo™(前身LentiGlobin™,BB305,自体CD34 +细胞编码βA-T87Q-globin基因)

公司:蓝鸟生物

适应症:输血依赖性β-地中海贫血(TDT,也称为β-地中海贫血症)

机制:将功能性人β-珠蛋白基因体外插入患者自身的造血干细胞中,然后进行自体干细胞移植。

结语

基因治疗药物这个赛道,诸多制药巨头争先恐后抢占先机。究竟谁能笑到最后,我们拭目以待。

参考资料:

[1]25 Up-and-Coming Gene Therapies of 2019

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