Unlucky!2018年,这13款“候选药物”未能挺过临床
2019/02/13
这13款药物让人叹息。


图片来源:Pixabay

2018年2月,麻省理工学院的科学家们在《Biostatistics》期刊发表文章,他们分析了2000年1月1日至2015年10月31日间超21,143种化合物的406,038项临床试验数据样本,按照适应症计算了临床试验的成功率和持续时间。

结果显示:眼科候选药物临床成功率最高,为32.6%;紧随其后的心血管候选药物(25.5%)、传染病候选物(25.2%)。而成功率最低的则是肿瘤药物,只有3.4%。

有意思的是,中枢神经系统疾病(CNS)的候选药物临床成功率达到15%,即便这一领域还包括了“大难题”阿尔兹海默症(AD)——2014年克利夫兰诊所的研究显示,2002年至2012年间围绕AD的药物研发失败了达到99.6%。其中,在临床Ⅰ期失败的概率为72%,Ⅱ期失败的概率为92%,Ⅲ期最为严重,达到98%。

现在,GEN网站推出了一份“Unlucky 13”的名单:13种在2018年未能挺过临床考验的候选药物(按首个字母排序)。其中,有5款属于AD药物(这并不意外),第二“重创之地”是癌症,有3款药物入围。

1# Atabecestat(JNJ-54861911)

公司:强生(Johnson & Johnson)

适应症:阿尔兹海默症

药物类型:BACE抑制剂

2018年5月,一些临床患者在接受Atabecestat治疗后,体内肝脏酶水平严重升高。强生旗下杨森生物科技公司(Janssen Biotech)不得不终止了该药的IIb / III期试验和第二期欧洲长期安全性研究。

2# Axalimogene filolisbac

公司:Advaxis

适应症:宫颈癌、头颈癌

药物类型:靶向李斯特菌的免疫疗法

Axalimogene filolisbac与阿斯利康已获批的PD-L1药物Imfinzi(durvalumab)联合治疗HPV相关癌症和头颈癌。2018年3月,这一组合试验因为患者去世事件而被暂停,随后在7月恢复。然而11月,Advaxis表示,将停止参加联合试验,以“最大限度地有效利用临床资金”。

3# Azeliragon(TTP488)

公司:vTv Therapeutics

适应症:阿尔兹海默症

药物类型:RAGE抑制剂

Azeliragon在临床Ⅲ期STEADFAST研究中并没有达到主要疗效终点,结合A部分试验结果,vTv Therapeutics做出了停止的决策,公司股价因此暴跌71%。目前,公司确定了一个特殊的患者群体——患有2型糖尿病的AD病人,发现azeliragon对这一群体表现出显著益处。

4# BI 409306

公司:Boehringer Ingelheim

适应症:阿尔兹海默症

药物类型:PDE9抑制剂

目前,Boehringer Ingelheim将BI 409306的发展重点转移至正在进行的精神分裂症研究,这主要是因为该药物在针对AD和精神分裂症患者的认知障碍和记忆功能障碍的两项临床Ⅱ期试验中,并没有达成预期疗效终点。

5# EG-1962(尼莫地平微粒)

公司:Edge Therapeutics

适应症:动脉瘤性蛛网膜下腔出血(Aneurysmal subarachnoid hemorrhage)

药物类型:生物可吸收的微粒

EG-1962的临床Ⅲ期NEWTON2研究因为不太可能达到主要终点而被终止。公司重新审查了战略选择,计划与PDS Biotechnology反向收购(reverse-merger),预计将于2019年第一季度完成。

6# Epacadostat (INCB024360)

公司:Incyte

适应症:不可切除或转移性黑色素瘤

药物类型:IDO1抑制剂

Epacadostat原本是与默克的Keytruda联合用药,但是在临床Ⅲ期(ECHO-301/KEYNOTE-252)失败了。Incyte不得不缩减了关于epacadostat的临床项目,针对这一组合的两项关键肺癌试验转变为II期研究。

7# HTL0018318

公司:Sosei Group和Allergan

适应症:路易体痴呆症(Lewy body dementia)

药物类型:毒蕈碱M1受体激动剂

两家公司表示,针对路易体痴呆症以及其他痴呆(包括AD)的临床II期研究将推迟至少6个月,以调查涉及灵长类动物的单一动物研究中的意外毒理学事件。

8# Ingrezza ®(valbenazine)

公司:Neurocrine

适应症:Tourette syndrome

药物类型:选择性VMAT2抑制剂

Ingrezza针对Tourette综合征的Ⅲ期临床试验T-Force GOLD研究(NCT03325010)未达到主要终点。Ingrezza已获批用于治疗迟发性运动障碍,2018年其净销售额为4.096亿美元,占该公司总收入的91%。

9# Keyzilen ®(AM-101)

公司:Auris Medical

适应症:急性内耳耳鸣

药物类型:NMDA受体拮抗剂

Auris自2018年3月以来一直在权衡Keyzilen的未来。当时,它错过了TACTT3试验(NCT02040194)的主要终点。这是Keyzilen在19个月内第二次III期失败。

10# MM-141(istiratumab)

公司:Merrimack Pharmaceuticals

适应症:胰腺癌

药物类型:四价单克隆抗体

MM-141的第二阶段CARRIE试验(NCT02399137)并未达到主要终点,并于2018年6月终止研发。

11# Olumacostat glasaretil

公司:Dermira

适应症:寻常性痤疮(Acne vulgaris)

药物类型:局部皮脂抑制剂

Olumacostat glasaretil在两项III期临床试验CLAREOS-1(NCT03028363)和CLAREOS-2(NCT03073486)中均未能减少损伤计数或显示2+级IGA改善。这一药物曾一度被看好,预估将产生2.5亿美元的年销售额。

12# Verubecestat(MK-8931)

公司:Merck&Co.

适应症:早发性阿尔兹海默症

药物类型:BACE1抑制剂

去年2月,Verubecestat的Ⅲ期临床APECS研究(NCT01953601)失败。这是Verubecestat第二个临床后期失败(第一次发生在2017年2月)。默克不得不放弃了这一款药物。

13# VR475(nebulized budesonide)

公司:Vectura集团

适应症:哮喘

药物类型:药物与喷射雾化器组合

2018年11月,VR475在针对成人和青少年严重失控哮喘的III期试验中失败,于是公司终止了它的研发项目。VR475是Vectura2014年收购Activaero(1.47亿美元)后添加的产品线。

失败的原因

关键临床数据的失败,意味着大量资金投入“打水漂”。

2018年9月,《JAMA Internal Medicine》期刊发表一篇文章揭示了一项数据:一款新药要成功获FDA批准上市,关键临床试验需要平均耗费1900万美元,这还只是新药成本25.58亿美元的一小部分。而25.58亿美元的数据是2016年由塔夫茨药物研发中心的科学家们计算出的(发表在《Journal of Health Economics》期刊)。

为什么临床试验会失败?Nuventra Pharma Sciences,一家临床药理学和PK / PD咨询公司,对此给出了一些分析。Nuventra认为,除了生物学考虑因素,例如药代动力学、药效学以及人和模式动物不同的药物反应,失败的原因还包括:

研究设计不足;剂量选择不当;非最佳评估时间表;不适当的功效指标;数据分析有问题……

总之,新药研发充满了很多不确定性。倘若最终能够成功研发出新药,造福于更多患者,这当中的艰辛也是值得的。

参考资料:

Unlucky 13: Top Clinical Trial Failures of 2018


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