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步礼来后尘?默沙东抗痴呆药物临床失败!

2017/02/16 来源:生物探索
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导读
2月14日,当大家沉浸在情人节甜蜜氛围中时,制药巨头默沙东却发布了一份不好的消息。公司宣布,他们将终止阿尔兹海默症药物Verubecestat临床后期项目。Verubecestat是全球首个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂,曾被给予为淀粉样蛋白假说“正名”的厚望。现在,它的失败无疑给AD领域再次带来打击。


2月14日,默沙东官宣布将终止阿尔兹海默症新药Verubecestat的临床Ⅲ期试验——EPOCH(protocol 017)。该项目旨在验证Verubecestat药物治疗轻中度老年痴呆的疗效,现在却被认定“几乎不可能得到一个积极的临床结果”。

虽然围绕该药物的另一个临床项目仍将继续,但是EPOCH的失败无疑给阿尔兹海默症(AD)领域再次带来打击。官网消息公布当日,默沙东的股票就下跌了2.4%。

Verubecestat:昔日首个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂


2016年11月2日,默沙东在Science子刊《Science Translational Medicine》发表文章揭示,其治疗阿尔兹海默症的药物Verubecestat在动物和临床初期试验中达到良好的治疗预期,打响了Verubecestat在AD领域的名气。

治疗原理:

Verubecestat(MK-8931)属于β位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1(BACE1)抑制剂,旨在治疗轻中度和前驱症状性阿尔兹海默症。

BACE1酶负责催化淀粉样前体蛋白(APP)分解成β-淀粉样蛋白。根据已有研究表明,β-淀粉样蛋白是构成患者大脑老年斑的主要物质,是检测患病程度的重要指标之一,同时也是老年痴呆免疫疗法的关键靶标。而Verubecestat通过抑制BACE1酶活性,降低β-淀粉样蛋白含量,实现疾病治疗目的。

已有成绩:

默沙东发布的数据显示,Verubecestat能够降低患病小鼠、猴子大脑和血液中β-淀粉样蛋白的表达量。同时,在临床Ⅰ期试验中,Verubecestat能够降低患者脑脊液中β-淀粉样蛋白含量,且表现出良好的安全性。

Verubecestat并不是阿尔兹海默症治疗领域研发的第一个BACE1抑制剂,但是却是首个进入临床Ⅲ期的抑制剂。默沙东该项目科学家曾表示,Verubecestat之所以能够表现喜人,主要是因为Verubecestat的给药剂量并不会完全抑制BACE1酶的活性。

至此,Verubecestat被寄予了“为淀粉样蛋白假说提供重要依据”的厚望,或将成为治疗早期老年痴呆症的新药物。

临床Ⅲ期项目:

针对Verubecestat临床Ⅲ期试验,默沙东启动了两个项目:EPOCH(protocol 017)和APECS(protocol 019),共招募了3500例阿尔兹海默症患者参与其中,受试对象将持续服用药物18个月或者两年时间。

其中,EPOCH项目试图验证Verubecestat治疗轻中度阿尔兹海默症的有效性和安全性,通过测量患者的认知能力进行药效评估。而APECS项目主要验证Verubecestat对前驱症状性老年痴呆症的治疗效果,通过评估受试对象的记忆能力衡量疗效。

EPOCH项目被终止:“几乎不可能得到积极的治疗结果”

默沙东外部专家组(eDMC)对Verubecestat现有数据进行了利弊和风险评估,认定EPOCH项目“几乎不可能取得一个积极的临床结果”。鉴于他们的分析结果,默沙东决定终止EPOCH!

但是,现有的安全性数据并不足以完全否定Verubecestat,他们建议,APECS项目继续进行,预计2019年2月能够得到临床数据。


Roger M. Perlmutter 博士(来源于默沙东官网)

默沙东研究实验室总裁Roger M. Perlmutter 博士表示:“阿尔兹海默症是最亟需解决的医学难题之一,该领域的药物研发一直充满坎坷。围绕Verubecestat展开的EPOCH项目曾被寄予厚望,现在我们很遗憾未取得理想结果,对于参与试验的患者及其家庭充满了歉意。但是,我们的工作并未结束,APECS项目将继续进行,它主要治疗尚未出现症状的AD高危患者。”

继礼来之后,“淀粉样蛋白假说”又受重创


关注阿尔兹海默症医药研发的人,肯定都还记得2016年礼来AD药物Solanezumab惨败的事件。

Solanezumab是礼来研发的一款靶向淀粉样蛋白(Aβ)的药物,通过在Aβ蛋白聚集成斑之前对其进行清除,从而阻止病情发展,致力于治疗早中期阿尔兹海默症。但是去年11月,礼来宣布,Solanezumab在Ⅲ期试验中未达到临床终点,试验失败。

“淀粉样蛋白假说”一直是AD领域最为核心的假说,但是靶向淀粉样蛋白的几款药物都未显示出良好疗效,让很多人开始怀疑它的正确性。Solanezumab的失败,再一次引发了对致病蛋白的思考。

不少科学家认为:“25年前,或许是一个合理的、简单的假设,但是现在一次次临床失败证实它是错误的。”但是,很多支持者们认为,这些药物之所以会失败,与其特定的工作方式有关,与淀粉样蛋白致病本身无关。

其他在研药物

目前,除了礼来,百健的aducanumab、罗氏的gantenerumab、罗氏/基因泰克的Crenezumab都致力于清除蛋白病斑,且均处于临床中后期。而对于BACE抑制剂而言,除了默沙东,百健的E2609,诺华的CPN520和礼来从阿斯列康收购的AZD3293还处在研发的路上。

最终,到底哪家药物能坚持到最后?我们拭目以待。无论是谁,它的出现势必将给阿尔兹海默症致病机理带来新的线索和依据。

参考资料:

Merck Announces EPOCH Study of Verubecestat for the Treatment of People with Mild to Moderate Alzheimer’s Disease to Stop for Lack of Efficacy

27年、30亿美元!礼来的抗痴呆药物还是失败了……

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