威斯腾促销
第六届胶原蛋白行业论坛第一轮通知
安诺医学转录组,让科研与临床更近一步

Imbruvica诞生记:灰烬中涅磐的重磅白血病新药

2016/09/22 来源:药明康德
分享: 
导读
Imbruvica是一款重磅白血病新药——它先后获得了FDA授予的四项突破性疗法认定,并在2013年顺利获批上市。每年,它都为数千名患者带来了生的希望。然而这款由Pharmacyclics与杨森制药共同开发,被艾伯维收购,药明康德集团企业合全药业有幸协助合成的新药,背后的研发故事并非一番风顺。在表面的光鲜下,很少人知道Pharmacyclics一度接近破产,Imbruvica也差点胎死腹中。今天,我们将和大家一起回顾Imbruvica研发的故事。


Pharmacyclics公司的创立极富戏剧性。几十年前,这家公司的两名共同创始人乔纳森·泽斯勒(Jonathan Sessler)与理查德·米勒(Richard Miller)在偶然的情况下相遇了。当时还是斯坦福大学化学系研究生的乔纳森患上了淋巴癌,肿瘤学家理查德是他的主治医生。

“作为主治医生,我和他保持了好几年的联系,”理查德说道:“他是一名非常聪明的年轻化学家,对万事充满好奇。”


Pharmacyclics的创始人之一乔纳森·泽斯勒博士也曾是一名癌症患者(图片来源:alchetron)

淋巴癌得到控制后,乔纳森在斯坦福大学完成了学业,并在德州大学找到了教职。在那里,他发明了一种能够扰乱癌细胞,防止它们形成和传播的分子。他将这个消息告诉了理查德。先前,理查德帮助创立了IDEC Pharmaceuticals公司,并成功为患者们带来了治疗非霍奇金淋巴癌的新药Rituxan。成功的创业经历给理查德带来了敏锐的直觉,他意识到乔纳森开发的这个分子可以成为一家制药公司的基石。


1991年,乔纳森与理查德共同创立了Pharmacyclics。4年后,Pharmacyclics在纳斯达克上市,募得了2500万美元的融资。这在当时能抵得上10年的药物研发成本。

Pharmacyclics将注意力投向了一款叫做Xcytrin的新药上。它在临床试验中展现了良好的抗癌潜力——在一方面,这款新药能防止癌细胞扩散到大脑;另一方面,它能让癌细胞对放疗更为敏感。要知道,每年美国有130万新发癌症病例,其中大约一半需要接受放疗。乔纳森与理查德相信,Xcytrin对于癌症患者来说意义非凡。

Xcytrin的临床试验数据看起来很美:同时接受Xcytrin与化疗的患者,活得比只接受化疗的患者更久。基于这些良好结果,Pharmacyclics在2006年向FDA递交了NDA申请。公司内的所有人都期待它能顺利通过批准,早日进入这块尚没有太多新药的蓝海。


Xcytrin的结构看起来也很优美(图片来源:chemicalbook)

然而一年后,他们等来的不是批准条文,而是一封拒信。在FDA看来,几个月的寿命延长在统计上并不算显著。

这或许就是新药研发行业所面临的残酷现实。根据美国药品研究和制造商协会的数据,在进入临床试验的诸多候选药物中,平均只有12%能够获得FDA的批准。而像开发阿兹海默症新药等极为困难的研发领域,候选药物的失败率高达99.6%。平均来说,一个候选药物需要10年的时间和超过26亿美元的研发成本,才能走出研发管线,顺利让患者用上。

Pharmacyclics等待了10年,没有等来一个想要的结果。在失败后,团队内部出现了不小的分歧。先是理查德,然后是乔纳森,接下来是整个董事会,当初搭建Pharmacyclics的核心成员陆续离开了这家处于危机中的公司。

更糟糕的是,美国不合时宜地迎来了经济衰退,公司融资艰难。在外界看来,Pharmacyclics正不可避免地滑向破产深渊。

一个人无法预料自己的命运,公司也同样如此。谁也不曾想到,由“科学狂人”克莱格·文特(Craig Venter)创立,与美国国立卫生研究院同时完成人类基因组草图而名噪一时的Celera公司会成为Pharmacyclics起死回生的关键。十多年前,Celera曾短暂地涉足新药研发。然而随着公司战略目标的转移,Celera在新药研发上的投入逐渐减少,并最终将诸多候选药物转卖给了其他公司。

2006年,为公司寻找备用研发管线的理查德拜访了Celera公司。其中,有一款小分子吸引了他的注意。这款小分子能够抑制人体中的BTK蛋白,而这个蛋白对免疫B细胞至关重要。在动物试验中,这款小分子能与BTK共价相连,将它彻底“关闭”。因此,许多研究人员认为它给健康带来的风险大于收益,不值得进行开发。

“我的背景告诉我,这个小分子可能非常重要。”理查德回忆说。


理查德·米勒博士的慧眼为Pharmacyclics带来了重生的基石(图片来源:德州大学官网)

别人眼中的致命弱点,在理查德看来反倒是潜力无限。这名血液癌症的专家知道在癌变的B细胞上,BTK蛋白处于过度活跃的状态中。抑制这些蛋白有望能延缓癌症病发的进程。此外,Celera的这款小分子也不会关闭正常B细胞上的所有BTK蛋白,因此正常B细胞也能够生存。

理查德花了600万美元从Celera买下了包括这款小分子在内的一些候选药物,并从Celera公司招募了一批科学家,用来继续提高这款分子的活性。这在当时资金已快见底的Pharmacyclics公司引发了不少争议,人们质疑为何在资金不足的情况下,还要进行额外的收购。

“它会成为我们的备选药物。”理查德回答道。

一语成谶。

当整个管理层离开Pharmacyclics后,知名风险投资人罗伯特·达根(Robert Duggan)先生在绝境中接下了首席执行官的工作。与科班出身的乔纳森和理查德相比,罗伯特在生物技术方面只能算是个“门外汉”。但与他们一样,罗伯特从事抗癌药物研发的背后有着个人原因——他的儿子在脑癌中不幸去世,他也因此想要弥补癌症治疗领域的不足。


知名投资人罗伯特·达根先生临危受命,让Pharmacyclics保持了一线生机(图片来源:个人官网)

罗伯特上任之后,所做的一项重要决定就是延续公司的备用计划,并将理查德寻找到的这个小分子ibrutinib推向临床试验。在资金极度匮乏的情况下,为了维持公司的正常运作,罗伯特自掏腰包,为Pharmacyclics投入了600万美元。这关键的600万美元给了Pharmacyclics喘息的机会,也顺利让这根最后的救命稻草迈入了临床试验。接下来,罗伯特和他的团队在巨大的不确定感中等待着试验的结果。

这一次,幸运女神向Pharmacyclics露出了微笑——临床试验显示ibrutinib能杀死特定的癌细胞,且对健康细胞几乎毫无损害。这个结果重新点燃了Pharmacyclics的生命之火,杨森制药也宣布与它进行合作,共同研发这款新药。


Imbruvica的作用机理(图片来源:艾伯维)

2013年初,曾经给Xcytrin宣判死刑的FDA为Pharmacyclics带来了好消息:2月,ibrutinib获得了两项突破性疗法认定;4月,它又斩获了第三项突破性疗法认定。这些认定为ibrutinib的上市起到了显著的加速作用。

2013年末,罗伯特的奋身一跃迎来了圆满的结果。以Imbruvica为名,ibrutinib获得了FDA的上市批准,用于治疗慢性淋巴性白血病。之后,它又获批用于治疗其他类型的癌症。除了美国之外,它在近50个国家获得了批准,其中包括了整个欧盟。


Imbruvica已被批准治疗多种癌症(图片来源:Pharmacyclics)

2015年,一度濒临死亡的 Pharmacyclics被艾伯维以210亿美元的高价收购。

“它造成了切实的影响,”白血病与淋巴癌学会首席科学官,血液癌症的研发与药物制造专家李·格林伯格(Lee Greenberger)博士不吝溢美之词:“这家公司将Imbruvica坚持推上临床试验的行为充满了勇气。”

离开公司的理查德依旧在行医。不同的是,现在他为患者开出的药,正是他的慧眼所发现的。“我能为患者提供我协助开发的药,这是一件非常可喜的事。”

“在对抗癌症时,关键的一点在于永不放弃。如果一件事对你意义重大,你就需要坚持奋斗,”另一名离开公司的共同创始人乔纳森说道:“对一家公司来说,同样如此。”

参考资料:

[1] Pharmacyclics’ ‘miracle cure’: A cancer drug

[2] The Wild Story Behind A Promising Experimental Cancer Drug

本网站所有注明“来源:生物探索”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物探索所有,其他平台转载需得到授权。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(editor@biodiscover.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。