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【深度】歌礼药业:与跨国巨头“直接对抗”,成国内丙肝霸主

2015/10/17 来源:《E药经理人》杂志2015年9月刊
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导读
一家没有一个上市药物的本土生物制药企业,却敢于在同一赛道上直面有着万亿市值的跨国巨头。而歌礼的生存方式,正在潜移默化地改变着中国医药行业的创新生态圈,也带给中国生物制药行业可预期的激情式的开篇。


在早上9点《E药经理人》专访开始之前,歌礼药业有限公司(以下简称“歌礼”)创始人吴劲梓博士已经开了一个小时的国际电话会议,与远在美国和加拿大的高管讨论正在中国台湾进行Ⅱ期临床研究的全口服免干扰素丙肝治疗方案的进展和出现的挑战。

像这样的跨国电话会议,每隔几天就要召开一次,这是歌礼的工作常态。虽然是一家创业未久的本土生物制药企业,但无论是高管团队的组成还是公司运作的方式,歌礼处处表现出的却是跨国药企的成熟风范。

歌礼的英文名Ascletis,来自于拉丁语Asclepius,即希腊神话中的医药之神,这其中蕴涵着的,便是吴劲梓回国创业的理想和抱负:将最好的研发技术和一流的创新药物带给中国患者。而歌礼的logo设计,则是公司“突破思维定式”这一追求的完美外在展现。四个简洁的橙色色块组成一个打开的盒子,取意“Think Outside the Box”。在吴劲梓看来,创新的意义不仅是产品带来的颠覆,更在于思维模式上的突破。歌礼希望用创新的思维,以最快的速度,将最新医药科技成果带给患者。

当然,要达到这样的目标,企业管理团队必须要有对国际药物创新前沿敏感性的基因,要有足够的知识沉淀厚度、全球新药战略决策的能力和眼光才能掌控。

开放式创新

20年前,默克全球CEO曾很骄傲地表示,默克拥有全球第一流的科学家,可以自己完成新药研发的全过程,不需跟其他公司合作。而今天,默克60%的新药是依靠收购得来。而早在2010年,葛兰素史克合作、收购的药物就已经占其开发产品的50%,诺华这个数字更是高达60%。而吉利德去年销售达104亿美元的重磅炸弹级产品索非布韦,同样是收购而来。索非布韦的成功开发,不仅使得吉利德成为丙肝治疗领域的全球霸主,也使得这家成立仅有20余年的生物制药公司的市值超过了拥有百年历史的葛兰素史克。

吴劲梓表示,通过合作、收购进行创新药物研发已经成为跨国药企普遍采用的一种方式,开放式创新已经成为一种潮流。

此时,国内对药物创新的认知却还普遍停留在由企业或研究机构独立完成化合物的发现、合成、临床试验直到上市的全流程。但这种封闭式的新药创制模式在吴劲梓看来,不但耗费时间长,花费巨大,而且失败的几率也极高。在这种情况下,以中国药企的实力要想创造出真正意义上的新药,难度极大。这也是鲜有中国药企从事创新药物开发的根本原因所在。

目前,国际上新药研发的过程已经细化精分。吴劲梓认为,无论是合成新药、工艺优化、临床试验,还是推动药品上市、开拓不同的适应证,每个阶段都有创新点。药物开发的目标是将新药尽快送到患者手里,至于是否是从A到Z的全程研发并不重要。如果能够实现一个行业中,不同的企业各自完成新药研发流程中擅长的部分,彼此又形成合作,将形成一个开放式的、高效的药物创新生态环境。

吴劲梓比喻,新药开发就像一场足球赛,前面的传递配合都是在为最终的临门一脚进行铺垫,而歌礼目前在做的就是踢好中国创新药研发上的临门一脚,把一流品质的创新药物尽快送到患者手中。

“创新有不同模式。我们不排斥任何一种。我们的标准是看开发速度,在确定的疾病领域,哪种方式可以更快地让患者得到所需的药物,我们就采取哪种方式。”吴劲梓说。

在选定丙肝领域作为主攻方向时,歌礼就面临着创新模式的选择。当时,歌礼也有机会从头开发直接抗病毒药物(DAA),但是考虑到患者的迫切需求及市场竞争态势,最终歌礼决定走引进创新之路。

2012年,在全球考察过200多个项目后,歌礼开始与与罗氏就丙肝新药ASC08合作展开洽谈。

选择ASC08,完全是基于歌礼团队在传染病领域多年的研发积累。当时,罗氏已在欧美做了大量的临床研究,但所有数据均基于欧美患者,没有中国患者甚至是亚洲患者的数据,引入中国后成功概率能有多大谁也不敢断言。在将近10个月的时间里,歌礼团队详尽研究所能获得的ASC08临床数据,仔细分析不同基因分型患者的临床反应情况,最终断定,对基因1b型丙肝患者,ASC08的疗效将不亚于吉利德的索非布韦。而在中国4000万丙肝患者中,超过2300万属于基因1b型。歌礼确信,ASC08实际上更适合中国患者。基于这一判断,歌礼下定决心要引入这一项目。

当时,罗氏从全球60家意向合作企业中筛选出6家进行最后的谈判。歌礼既不是其中规模最大的,也不是财力最雄厚的。

回忆起两年多前与罗氏的艰苦谈判,吴劲梓深有感慨。虽然成立时间不长,但歌礼团队在药物创新方面丰富的国际合作和研发经验及整个洽谈过程中表现出的专业、高效令罗氏印象深刻。项目洽谈过程中,歌礼不仅提供了一套完整、详细的药物临床研发流程方案,而且更充分地考虑到临床研发过程中风险控制的方方面面。

有了罗氏这样的跨国巨头对歌礼的认可,对此后歌礼其他项目的引进影响巨大。与罗氏达成合作之后不久,歌礼相继获得了强生子公司杨森制药临床Ⅱa期艾滋病药物ASC09中国市场的独家开发、生产和销售权。2014年,歌礼又与美国生物制药公司Presidio合作引入临床Ⅱ期丙肝药物ASC16。

截至目前,借助开放式创新模式,歌礼已经建立了一条包括从先导物优化到临床开发的产品线,现有4个处于临床研究阶段的1.1类候选化学新药。通过这样的合作布局,歌礼已经成为传染病药物开发领域,特别是在肝病、艾滋病的中晚期临床研究中的领先企业。而公司籍由这一模式所取得的成绩和带来的发展潜力,也获得了投资人的认可。不久前,歌礼获得了来自康桥资本、天士力和兰亭资本的3500万美元投资,公司投资前估值达到3亿美金。

“决战”丙肝市场

2015年3月13日,在亚太肝病学会第24届年会上,歌礼与吉利德、百时美施贵宝并列获得大会最高荣誉—大会主席特邀主题报告。此次主题报告的内容是丙肝新药ASC08在中国台湾进行的Ⅱ期临床结果:用药12周后,基因1型丙肝患者治愈率达到94%,基因1b型患者治愈率为100%。这标志着,ASC08突出的有效性和安全性得到了国际同行及学术界的高度认可。也让歌礼此前的预判得到验证。

丙肝是世界性的重大公共卫生问题,全球有超过1.85亿感染者。传统的丙肝标准治疗方案(长效干扰素+利巴韦林)治愈率只有40%~70%,不良反应明显,且治疗周期长达一年,患者的依从性差。近年来直接抗病毒药物(DAA)的出现给丙肝治疗领域带来了革命性的突破,只需12周,即可实现90%以上的治愈率,同时也大大改善了安全性。目前,在欧美等发达国家,以DAA为核心的新型丙肝治疗方案已经成为主流;但在我国,由于还没有DAA上市,标准治疗方案仍被广泛采用。

我国丙肝患者高达4000万。面对这一巨大的市场需求,歌礼希望能在中国市场率先推出DAA类药物,让中国的患者尽早用上国产创新药物,让他们不再对着天价药物“望药兴叹”或者无奈地等待十多年后仿制药的出现。

这也意味着,歌礼必须要直面全球丙肝药物霸主吉利德在国内市场上的竞争。这场“决战”不仅要拼疗效,拼方案设计,更要拼时间。

目前,吉利德在丙肝治疗领域有两个方案,均已在中国申请临床。包括索非布韦与干扰素、利巴韦林组成的三联疗法,以及2014年推出的由索非布韦和另外一个DAA药物组成的全口服免干扰素方案(Harvoni)。

为了满足患者的不同需求,并与跨国药企进行头对头的竞争,歌礼在一开始布局时,就设计了与吉利德对应的两个方案。第一个方案是由针对NS3/4A靶点的ASC08领衔的三联疗法。歌礼临床开发副总监汤镬菱博士介绍,已有的临床研究数据证明歌礼三联疗法的疗效和安全性完全不亚于吉利德Sovaldi,尤其针对基因1b型丙肝患者,治愈率更是高达100%。

全口服免干扰素方案也很早提上歌礼的规划日程。由于全口服免干扰素方案需要至少两个DAA,歌礼很早就开始与美国生物制药公司Presidio接洽,意欲收购其针对NS5A靶点的药物ASC16。但当时,Presidio公司对与歌礼合作还有些顾虑。在歌礼与罗氏合作达成后,Presidio公司对歌礼的研发实力给予了认可。顺理成章地,歌礼在2014年与他们达成了协议,至此,歌礼以ASC08和ASC16为核心的全口服免干扰素方案最终成型。

对于歌礼而言,现在的关键是要与时间赛跑,抢夺先发优势。吉利德三联疗法于2015年1月获CFDA批准进入中国进行国际多中心临床试验。歌礼三联方案被CFDA列为特殊审批品种,已于2015年9月获批临床,目前临床试验正在进行中;全口服免干扰素方案II期临床试验已于今年8月获准在台湾地区开展,大陆地区临床试验也已申报并获受理。

“在中国开发丙肝新产品,我们比跨国公司更有优势。”对于实现药品在国内首家上市,吴劲梓充满了信心。

吴劲梓的信心来源于两点。一是已有的大量临床数据证明歌礼产品具有突出的安全性和有效性。截至目前,ASC08已在欧美和中国台湾、韩国、泰国等国家和地区完成了27个Ⅰ期和7个II期临床试验研究,受试人数约为2400人,与索非布韦上市前的研究人数相当,而其安全性、有效性足以与之媲美。ASC16之前已在欧美完成IIa期临床,结果显示,经12周治疗后,基因1a型患者的治愈率高达92%。二是歌礼的本土优势及对国家政策法规的深刻理解。

图:2015年,亚太肝病学会第24届年会,高嘉宏教授发布中国台湾地区ASC08II期临床研究结果

歌礼这场时间战不仅体现在临床研究方面,临床研究和产业化准备两线同时快速推进也是一个不小的挑战。2013年,歌礼开始产业化基地选址工作。2014年8月,歌礼确定生产基地落户绍兴滨海新城现代医药高新技术园区,并得到了当地政府部门的积极回应。

图:原浙江省委书记赵洪祝及美国北卡州州长普度参观歌礼

滨海新城管委会主任助理王黎萍表示,“歌礼是滨海新城现代医药高新技术园区重点引进的创新药物开发企业,我们对它的前景十分看好。”在绍兴市政府及滨海新城管委会的全力支持配合下,2015年4月,生产基地开工建设,预计2015年年底可完成土建;2016年完成试生产和工艺验证。

品质!品质!品质!

在歌礼,对品质的追求贯穿在产品引入、人员聘用、设备选型、工艺开发、CRO选择等每一项工作中,很多时候这种追求甚至近乎苛刻,歌礼力求在公司的每一方面都不会出现明显的短板。

引进产品歌礼要求高品质。现有产品中,ASC08来自于全球十大药业巨头之一的罗氏制药,ASC09来自于同样位列十大之一的美国强生的子公司杨森,ASC06则来自于全球小核酸干扰技术先驱阿尔尼拉姆公司。

图:2013年,歌礼与罗氏丙肝药物合作项目签约仪式

创业团队同样阵容豪华。吴劲梓本人先后在安万特、诺华、安进、葛兰素史克等跨国药企从事癌症、传染性疾病药物的研发及全球项目管理、兼并和收购工作,积累了超过20年的科学研究、商务开拓和企业管理经验。药物开发资深总监Kristjan Gudmundsson博士,曾在葛兰素史克、田边制药等跨国药企工作,成功领导多项新药进入临床试验阶段。临床研发资深总监Joseph Musto则拥有超过25年的小分子药物、生物制剂和医疗器械的研发经验,是新药临床研发和注册管理的专家。

歌礼的生产管理团队也具有国际化风格。虽然,歌礼在绍兴滨海新城的生产基地还在进行厂房建设,但所有生产部门的关键管理人员都已经到岗。质量经理和制剂经理来自赛诺菲,工程经理来自诺华,原料药经理则来自西班牙药企埃斯特维华义。

对于在500强外企工作过17年的质量经理费萍而言,从跨国药企到创业未久的生物医药公司,虽然工作环境发生了巨大的变化,但她表示毫无违和感。用她的话说就是价值观相同。这种价值观就是对各方面质量的一刻不曾放松的高要求。

原料药经理沈海均在埃斯特维华义的工作是负责吉利德乙肝药品替诺福韦原料药的生产。让他体会最为深刻的是吉利德对质量的高标准。现在,这种高标准正在被完全移植到歌礼来,甚至做的更好。“我们在其基础上进行优化,采用了更先进的设备,更高的工程标准,工艺上进行更严格的把关。”

在设备选型上,歌礼更是为了品质追求不惜投入。为了提高ASC08最终产品的生物利用度,歌礼在制剂生产上率先从国外引入先进的药物制剂生产新技术—热熔挤出技术;在压片机的设备选型上,由于国产产品没有制冷系统,虽然可以通过改装来实现功能,但考虑到其中的风险,歌礼还是选择多投入一百多万订购了国外一流的品牌。

产品工艺开发上,歌礼委托的合作企业为国内最大的CRO公司药明康德,以确保工艺水平的合理性和先进性。ASC08工艺要求药品的纯度达到98.5%即可,而现在完成的结果达到99%多,接近100%。

“我们要带给中国患者的,是具有国际一流品质的药物。”吴劲梓坚定地说。

一家没有一个上市药物的本土生物制药企业,却敢于在同一赛道上直面有着万亿市值的跨国巨头。而歌礼的生存方式,正在潜移默化地改变着中国医药行业的创新生态圈,也带给中国生物制药行业可预期的激情式的开篇。歌礼要用良心和品质告诉人们,中国为什么能做好药物创新。

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