许中伟:细胞治疗将百年不衰,中国要超越世界
2019/10/12
作为Emily接受治疗的CAR-T细胞药物初期的原研负责人之一,许中伟教授无意间在历史性改变的重大事件中做出了重要贡献。


目前,CAR-T免疫细胞治疗的研发和应用在国际上如火如荼的进行着,美国白血病患儿Emily Whitehead被CAR-T细胞挽救的故事和FDA批准的首个人类CAR-T药物(Kymirash),带动了这波医药史上的革命性发展。

细胞和基因药物(如干细胞和免疫细胞药物),将成为继小分子药物和大分子药物后的第三代新兴药物,将对人类疾病的治疗和健康的维护做出前所未有的改变,如同小分子药物绵延百年而不衰,细胞与基因药物也有望兴盛百年。

作为Emily接受治疗的CAR-T细胞药物初期的原研负责人之一,许中伟教授无意间也在这场历史性改变的重大事件中做出了重要贡献。

10月底,同写意将举办15周年全球生物技术前沿千人大会,汇集百余位一线一流专家。许中伟教授是本次大会中“细胞免疫治疗:药物干预新纪元”分论坛的策划人之一,并将展开主题演讲。

01 从临床医生走出来的基因治疗和细胞治疗科学家

许中伟早年毕业于第一军医大学,在原北京军区总医院从事临床内科工作,并于1989年考到北医三院,边做临床边做科研,是地地道道的从临床医生转化出来的科研工作者。

他于1991年开始了以逆转录病毒为载体的胃癌自杀性基因治疗(HSV-TK/GCV System)的研究项目。这是我国最早以逆转录病毒为载体进行的肿瘤基因治疗研究。

随后,1993年开始,他领导进行了多功能免疫干细胞对中晚期肿瘤病人的临床试验治疗。这也是在中国较早开始的肿瘤免疫细胞治疗的临床研究。

“我带着科研兴趣,做了几例病人,效果特别好。”他当时是消化科大夫,常见到肝癌晚期转移的病人,“腹水脐疝如拳头那么大。”他比划着。

他用细胞治疗的第一个病人就是这样的,卵巢癌术后三年,肝脏及结肠广泛转移,手术和化疗不能做了。当时,抱着试一试的心态,给病人做了多功能免疫干细胞的治疗,也就是改进型的LAK细胞治疗。

“我们没有选择外周血,而是改用胚胎的干细胞,相当于是免疫祖细胞。它的生发能力比较强,诱导性也比较强。”他解释。

结果,病人眼看着三两天黄疸就退了,一周左右腹水也下来了,两周时,病人可以下地走路了。“来回能走一千米。”这个病人让他印象深刻。

“我觉得这绝对不是偶然。”事实上,当时他们一共做了六例病人,几乎每例病人都有好转。

但那时候,基因治疗和细胞治疗的基础理论发展有限,他只是敏锐地感觉到,这些“偶然”事情的背后必有“必然”因素的存在,是什么确切的机理,他并不知道,但他认为细胞治疗和基因治疗相结合,将是肿瘤治疗的必有途径。

“这是个很大的诱因,导致我有了出国深造的打算。”

02 第一个从事CAR-T研究的华人科学家

1996年,许中伟出国学习的第一站是去日本做访问学者,开始了CAR-T对实体瘤的研究。

1989年初到北医三院消化科的时候,他选的题目还是早期胃癌的胃镜下切除。但此后他参与的两项研究,让他觉得基因治疗和细胞治疗的结合,才是未来各种肿瘤治疗的最好方法。

“当时还没有了解CAR-T的概念,这只是我一个朴实的想法。”而那时候接到的offer当中,恰好有一个谈的就是把基因治疗和细胞治疗结合起来。

于是他就到了日本,做了针对实体瘤——胃癌CEA靶点的CAR-T研究。

那时候的他根本没有想到CAR-T后来影响如此之大。在纯粹对这个理念感兴趣的状态下,他在日本做了两年后,去了欧洲读PHD。

“其实当初去日本的时候,欧洲的offer也来了,虽然那时候没去,但那里的教授却一直和我保持联系,想让我去那边做一些肿瘤的基因治疗和免疫增敏治疗。”在免疫治疗的过程中,用一些方法增加免疫敏感性,当时也是一个非常好的方向。

选择去欧洲的另一个原因则是:“我觉得在日本就像没有出国似的。走在街上,只要不说话,大家都是亚洲人。”许中伟觉得自己既然选择了出国,就应该真的感受的下真正的“出国”。

在欧洲待了三年之后,许中伟又到了美国,先是在哥伦比亚大学。2003年,他到了宾夕法尼亚大学(UPenn)。

至今说起UPenn的体系,他赞不绝口。“UPenn的转化医学研究氛围和机制在全美都是比较好的,在基因治疗和细胞治疗的综合研发实力上,它应该是全世界第一的。”正因为如此,UPenn诞生了三家在这个领域里世界上都十分有名的公司。

第一家是由基因治疗领域的风云人物James Wilson教授创立的以AAV载体设计和生产为主的生物技术公司。

Wilson教授是最早开展腺病毒载体人类基因治疗临床试验的医士科学家,虽然他失败了,但后来他做了这个AAV载体服务公司,依然是国际上非常好的公司;第二个是Spark公司,做出了FDA批准的首个基因疗法药物Luxturna, 用于治疗罕见遗传性视网膜疾病;第三个就是做出了CAR-T这一被称为“革命性的肿瘤治疗手段”Carl June团队。

而许中伟就曾是Carl June团队中的CAR-T项目早期研发的负责人。

03 UPenn CAR-T早期研究中的“无名英雄”

他在Upenn的原老板发现每次谈到细胞治疗,许中伟就眼睛发亮、精神振奋,于是给他介绍了同在病理系但不同实验室的Carl June。

那是2005年,当时CAR-T还不叫CAR-T,而叫T-Body;当时,Carl June在HIV细胞与基因治疗方面小有名气,但在T-Body领域也是刚刚涉足。

许中伟和Carl June边吃饭边聊,一聊一个多小时。Carl June对他的经历十分感兴趣——既有临床经验,又有CAR-T技术开发背景和细胞治疗及病毒载体应用经验,这样的人才在当时十分罕见,正是他寻觅已久,下一步研究正需要的人才。看中许中伟这些技术和经验的Carl June果断发出了邀请。

而重回基因治疗和细胞治疗领域研究一直是许中伟的愿望。于是,两人一拍即合。随后,许中伟就去了Carl June的团队负责CAR-T的项目。

当时他们做了两个,其中一个做的是CAR-T-CD19,后被诺华买了;还有一个做的是CAR-T-mesothelin,治疗胰腺癌等实体瘤的。

许中伟和另外两个博士后一起启动了研究项目,他主要负责CAR-T载体的设计、构建、慢病毒的包装,以及病毒载体生产的稳定性等。

“我过去的时候,病毒滴度生产不稳定,整个实验室几乎在停工的状态。”许中伟花了两个月时间,几乎每天在实验室工作到很晚才回家,连周末也待在实验室,摸索了十几个方案和条件,“当时不觉得累,只觉得很快乐。”终于,他把病毒滴度提上去了,并达到了稳定生产的水平。

“当时做了五批实验,同样一个标本,分成两份,一份我做,另一份给一个很有名的专职公司做。每次我做的都比他们公司的好。最后,主要的生产流程都是按我们的方法来做。”

当时,他们的转染率很高,达到90%。Carl June到NIH的实验室和他们谈起这个时,他们非常惊讶:“怎么能这么高,我们最多也就达到75%。”后来,为了寻找答案,他们甚至把电话打到了许中伟家里。

病毒的生产稳定后,实验室很快就启动起来了。作为全球第一个获批上市的细胞治疗产品早期研发的重要参与者,许中伟在其中作出了重大贡献。

只是后来,由于家庭各方面的综合考虑,许中伟为了考取医生执照,离开了Carl June的实验室。

也正因为他离开得早,后来关于CAR-T的学术文章中,并未出现“许中伟”的名字。曾经的同事后来对此也感到非常抱歉,毕竟当时谁也没有想到CAR-T的影响会如此之大,谁也没有在意。

正因如此,后来许中伟回到细胞治疗领域时,就缺了点“名气”。

“我必须再用自己的名字做出一些东西来。”他表示。

04 归国:想做国粹般的独创技术

2013年12月19日,美国《科学》杂志公布了其评出的2013年十大科学突破,其中癌症免疫疗法被选为本年度十大科学突破之首。

这当中有三大类新药,包括CTLA-4、PD-1和CAR-T-CD19。2018年,CTLA-4和PD-1发现者詹姆斯•P•艾利森(James P. Allison James P allision)和日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo),同时获得了诺贝尔生理和医学奖。当时已经协助主导创立了美国Baruch S. Blumberg Institute 和首都医科大学附属佑安医院和基础医学院的中美肝病转化医学联合研究中心,并担任执行主任的许中伟,发挥自己的能力,不断地影响政府部门:我们国家应该重视这细胞和基因治疗这种第三类药物的研发。CAR-T的研发,在国外虽然已经研究了30年,但成为药物,还处于刚刚兴起的阶段,而且,在这个过程中,有很多华人参与了这些项目。

“把这些资源充分利用,对中国是很大的一个帮助,在制药领域,至少在这三类新的药物中,我们可以与国外并驾齐驱的。”他建议。

随着政策的逐步放开,2015年,许中伟全职回国创业。当时国内已经有十多家细胞治疗领域的公司。“我觉得我们的水平应该排在前列。”许中伟对此有自信。当时,他开始考虑异体CAR-T的问题。

临床大夫出身的他,考虑问题时“想得比较多”——他自我评价。他借鉴了国内骨髓同种异基因的异体移植,与北大人民医院血液所所长黄晓军教授探讨利用供者外周血进行异体CAR-T的可行性。并于2016年与北大人民医院血研所合作,在国际上开创性地开展了单倍体半相合的异体CAR-T疗法。“当时有人做过一些完全匹配的异体CAR-T,但我们做的是半匹配的。”这点改变解决了异体CAR-T供体难求的现实问题。

2016年,许中伟率领团队做了第一例病人:“效果完全在我们预期之内,甚至比我们预期的还安全。”他以细胞因子风暴和GVHD为例,“也出现了,但很快得到了控制。GVHD没有预想的严重,仅仅在三个月左右,病人才有轻度的腹泻。”

这个病人当时仅三岁半,除了白血病,眼睛也处于将近失明的状态。“当时连手术也不敢做,直到做完CAR-T治疗,体温控制后,才做了。”这个小孩至今已经整整三年没有复发,这也是全世界首例使用单倍体半相合的异体CAR-T疗法治疗的病人,单次CAR-T治疗后未再应用其它治疗手段,维持无复发最久的病例。

目前,他们与道培医院和北京儿童医院进行的HLA-半相合异体CAR-T治疗,已治疗了多例病人,完全缓解率大于90%;其中包括罕见的白血病心肌转移的病人,效果也都很好。

许中伟希望把这种被业界称为异体CAR-T“北京方案”的治疗推广的全世界。“这是中国独创的啊,把这个项目全世界推广,就像国粹一样。”而我国在异体CAR-T治疗领域,也凭此技术走到了国际前列。

接下来,许中伟准备申报IND。但由于这是异体CAR-T治疗,技术较新,他担心国内一时间比较难批下来。“应该会走中美双报。”他表示,“虽然美国也没有,但美国容易批。”

如今,他们正在与FDA进行沟通,做申报的前期准备工作。“再往下推,需要比较多的资金才能支持项目。”

除了异体CAR-T,许中伟还在做通用型CAR-T。他在现行业常用的CRISPR技术上做了升级,称为CRISPR2.0版。“简单来说,就是一个载体进去了,我们可以切好几刀,而现有的CRISPRS技术只能切一刀。”这个2.0版的CRISPR技术,是许中伟2015年的技术发明,目前已获得专利发明授权。

这个技术大大降低了生产成本,提高了效率和安全性。同时实现了功能多样化。

同时,不同版本的异体CAR-T方案都在顺利进行中。他有信心在异体CAR-T治疗中开发出更多更安全的方法。

许中伟坦言,他是个偏向科研的人,之前一直想着先把东西做出来,并没有多想商业的问题。“所以,现在我的团队还需要运营方面的人才。”他表示。

05 细胞治疗还有很多基础工作要做

如今,国内CAR-T领域风起云涌,各种公司如雨后春笋般,已有好几百家。许中伟觉得这是因为大家都重视和看好这个方向,但同时也有不少是草率闯入这个领域的。

“CAR-T等工程化免疫细胞治疗不是一个一蹴而就的事情。”他坦言,他介入这个领域已经20余年,这当中许多看似简单的事情,其实很复杂;而一些看着很复杂的事情,在掌握了综合知识后却又是很简单的。

“细胞治疗在临床上、在工艺上特别需要经验积累。”他提醒,“虽然都叫T细胞,但从不同的人身上取下来,或者同一个人不同时期、不同状态取下来,都是不一样的。”最后,他强调,“细胞治疗这种药物非常个性化,和其他药物不同,需要很多的经验积累。”

此外,他认为,CAR-T的设计目前还主要是在传统的第二代第三代,新的结构设计应考虑在肿瘤微环境下,哪些信号传导系统能够躲避CAR-T细胞耗竭等问题。“这是未来这个领域中非常重要的突破点。”

CAR-T领域还有许多基础研究工作需要做,才能更好的支持转化医学。

许中伟表示,在细胞治疗领域,中国一方面要赶上国外的先进水平,另一方面还需要做拥有自己的知识产权,超过他们。“有了自主知识产权,我们的产业才有后劲,才有力量。”

细胞治疗这个领域,在未来百年都不会衰竭。许中伟坚信,只有在早期就重视知识产权体系的建设,中国才能在这个领域走得更远更好。

个人简介

许中伟教授医学与肿瘤生物学博士、特聘教授贝赛尔特(北京)生物技术有限公司创始人、董事长、首席科学家

第一军医大学学士,北京医科大学硕士,瑞士伯尔尼大学医学院博士,美国哥伦比亚大学及宾西法尼亚大学博士后。宾西法尼亚大学高级研究员,CAR-T研究项目主管。北京大学免疫学系客座教授,首都医科大学肝病转化医学研究所特聘教授,中美肝病转化医学中心执行主任。cFDA“细胞与基因治疗制品监管政策研究”专家组成员。

许博士于1991年在北京医科大学第三医院进行以逆转录病毒为载体的胃癌自杀性基因治疗(HSV-TK/GCV System)研究,是国内应有逆转录病毒进行肿瘤基因治疗的开拓者,并在国际首次报道此成果;1993-1995,开展多功能免疫干细胞对中晚期肿瘤病人的临床试验治疗,任课题组组长;1996年应邀到日本做访问学者,开始从事嵌合抗原受体CAR-T细胞对肿瘤治疗的研究, 是国际上最早从事CAR-T研究的华人科学家。

2005年被美国宾西法尼亚大学(UPenn)肿瘤转化医学中心Carl June教授聘请为高级研究员、研究项目经理,负责应用性CAR-T结构和细胞体系的构建及高效慢病毒(Lentiviral vector)载体生产工艺流程改进、质量控制监管与管理的工作。

是CAR-T细胞项目最早的项目主管之一。设计构建了多种CAR-T载体, 其中筛选出的二代CAR-T-CD19被FDA批准开展晚期肿瘤的Clinical Trail,取得令人振奋的临床结果,如美国白血病患儿Emily Whitehead的成功治愈,相关成果被《科学》(Science)杂志评为2013年全球十大科技突破之首,病人Emily受到美国总统奥巴马的接见,该药物于2017年被FDA正式批准上市,成为人类第一个被批准的CAR-T活细胞药物。主持建立的高滴度、高转染率的慢病毒生产应用体系,已为多家美国著名实验室所采用。为该项目的临床应用成功做出了特殊贡献。

2016年8月,许教授团队与北京大学人民医院血液病研究所黄晓军所长团队合作的《异体CAR-T“北京方案“》,成功地治愈了3岁的中国难治性复发性白血病患儿,至今未见复发。在国际上开创了异体CAR-T治疗的新方法,解决了自体CAR-T治疗细胞来源的局限性,为所有白血病患者及其它癌症患者接受CAR-T疗法开创了新途径,使得我国在该领域处于国际领先地位。


2017年10月,创立贝赛尔特(北京)生物技术有限公司,专注CAR-T免疫细胞治疗,已与多家医院合作开展临床试验,自体和异体CAR-T治疗有效率均大于90%,尤其是异体CAR-T治疗结果,处于国际领先水平。

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