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肿瘤免疫治疗先驱陈列平:癌症的免疫疗法的序幕才刚刚落下

2018/09/19 来源:生物探索
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导读
9月17日晚,2018“独墅湖杯”医药创新品牌评选活动颁奖典礼上,当代肿瘤免疫治疗的先驱者陈列平教授荣获“最具影响药物研发领军人才海外华人奖”。次日,在第三届中国创新与投资大会上,陈列平教授表示,肿瘤免疫治疗已经到了一个重要的时期,革命尚未成功,同志还需继续努力。

2018年9月18-20日,第三届中国创新与投资大会在苏州工业园区举行,中国药促会联合中国医疗器械行业协会、中国医院协会、香港交易所,共同促给进医药创新成果资本化、产业化,鼓励社会资本投入我国医药创新领域,推动临床急需创新成果及时、有效转化。


会上,耶鲁大学医学院免疫学、皮肤病学和肿瘤内科学教授,耶鲁癌症中心癌症免疫学项目联合主任陈列平博士发表题为《癌症的免疫疗法:序幕才刚刚落下》的主题演讲,从肿瘤免疫治疗的思路做了详细介绍。


陈列平教授是当代肿瘤免疫治疗的先驱者,他一直致力于免疫细胞共刺激、共抑制机理,及肿瘤免疫治疗和免疫疾病的研究。1999年到2002年,陈教授在全球首次揭示了PD1通路在肿瘤微环境免疫逃逸的作用,并首创以抗体阻断通路的办法治疗癌症,2014年获得了全球肿瘤免疫学界的大奖William B. Coley 奖,在此之后获得美国免疫学学会大奖及2017年的沃伦•阿尔珀特奖。

以下为陈列平教授的演讲实录,未经嘉宾本人审核:

目前,肿瘤免疫治疗有两种思路,一种是免疫增强(Enhancement),也是最传统的免疫治疗;一种是免疫正常化(Normalization)。免疫增强就是将正常的免疫机制进行放大,细胞治疗就是其中一种。免疫正常化是从另外一个不同的角度考虑问题,找到免疫反应的缺陷所在,然后将免疫反应恢复正常。

如果我们把免疫反应比作一个水流,机体比喻做水管。免疫反应正常的情况下,水流就会顺利通过。肿瘤生长的情况下,免疫反应会产生损伤或者是缺陷,水管中就会出现阻断的过程。在这样的一个疾病过程中,免疫增强,就是加大水流的压力,让大量的细胞分子强行通过,成功地同时也会对水管造成压力,带来副作用。相反,免疫正常化,不是加大压力,而是选择性的找到缺陷的地方,把缺陷去掉,因为更有选择性,所以对机体压力小,副作用也少很多。


具体来说,肿瘤生长过程中有抗元细胞APCs产生,然后把抗原TE经过处理到淋巴器官,淋巴器官就有T细胞,T细胞产生大量的T细胞效应细胞,这些细胞到了肿瘤周围中可以识别肿瘤,在这个过程中我们可以有各种方法增强免疫反应。比如说Cancer Vaccine(肿瘤治疗性疫苗),基本思路是分离到肿瘤抗原,让抗原T层细胞更有效,然后在淋巴器官里用CTLA-4增强。细胞治疗也是很重要的方面,直截把细胞分离出来然后扩大输送回去。此外还有细胞因子等都是增强免疫方法。增强免疫反应不能超过机体的耐受程度,否则就会有副作用的出现。


免疫正常化过程,肿瘤生长过程中,在肿瘤周围会产生了各种各样的机理来防止免疫系统对它进行攻击,其中一个很重要就是当淋巴细胞遇到肿瘤放出干扰素,它的主要作用是帮助免疫反应,此外还会帮助机体肿瘤和细胞产生B7-H1(PD-L1),干扰素在机体正常时是不表达的,在肿瘤IFN—y的情况下,它就产生了。大部分病人的免疫系统在肿瘤周围以外的部分基本上正常,也就是抗原能够正常地生成,然后在淋巴器官淋巴系统激活,一定数量激活的细胞可以在肿瘤周围,但会遇到了很大的障碍,也就是微环境的调节,这一缺陷造成了免疫系统在最后一步“瘫痪”了。我们根据这一原理设计了抗体,阻断PD1和B7-H1的作用,把周围的免疫反应进行了改善,一部分的病人得到了明显的改善。

对于免疫正常化来说,我们第一步要搞清楚肿瘤免疫反应到底有什么缺陷以及缺陷在哪里,现在看来大部分的缺陷是在微环境里面,而且最大的问题是肿瘤抑制性,各种不同的肿瘤,同一类肿瘤不同的病人都有很大的不同。在搞清楚缺陷在哪里后,我们选择性地将这些缺陷恢复过来,像PD-L1的旁路太活跃了就阻断恢复。微环境现在看来是肿瘤产生抑制的一个最重要的部位。

那么,怎样才能找到有治疗作用的正常化分子?实际上免疫缺陷有很多种,有的缺陷适合于机理的研究,但是治疗上不一定能达到效果。比如说大家熟悉的TGLβ,它有很强的抑制作用,而且某些肿瘤里面它的微环境非常多。如果做治疗的话,这个分子还有很多的正常生理功能,比如能够抑制很多的自身炎症以及一些发育的作用。所以如果全身性地阻断TGLβ,会造成严重的毒性。所以我们现在制药很大的一个问题是在于怎样把一个所需的药物,进行机理选择性地改造,或者是把它送到一个你需要的地方去,这个到现在为止还没有很好的办法,只有很小一部分能够成功。所以我们做治疗的时候,选择的靶点很重要,要在肿瘤有选择性的表达,而在正常组织里无表达。

现在,肿瘤免疫治疗到了一个重要的时期,我们知道了很多新的机理,接下来还有很多研究要做。免疫增强和正常化各有优劣,增强免疫反应,放大超过身体的剂量有时候可能会造成毒性,但好处是靶点很多。正常化的免疫治疗可以恢复肿瘤免疫反应到一个可控的水平,但是最大的问题是很多靶点我们现在知道的很少,像PD-L1这样的分子也是刚刚才知道。我们实验室已经在不同类型的肿瘤上找到一系列这类靶点,很多的靶点很快开始临床试验。

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