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没有国家资助、被学界忽视,88岁的哈佛医学院教授仍在推行这项能替代手术的抗血栓新药

2018/04/24 来源:科研圈/KAREN WEINTRAUB
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导读
维克多·古列维奇(Victor Gurewich)博士是哈佛医学院的教授,但在很多层面上,他却是个局外人。他的研究由一项小型家庭基金资助,已经几十年没有申请国家资助了。他是一位全科医生,却一直行走在属于心脏病学与神经病学专家的职业道路上。


维克多·古列维奇博士(Victor Gurewich)在他麻省坎布里奇的办公室里

本文转载自“科研圈”,撰文 凯伦·温特劳布(KAREN WEINTRAUB),翻译 张铭函,审校 张梦茜 魏潇。

所以下面这种情况就变得不足为奇了:20 年前他就推出了一个可以更安全更高效地治疗心脏病和中风的结合疗法,但直到现在都没什么人在意这件事。

现在,88 岁的古列维奇依然在设法说服他的医生同僚们。他在 2006 年建立的一家小公司将要在欧洲开始临床实验,他希望这可以证明他的治疗方法的疗效。

“我很固执,不愿意放弃”,在一个采访中,他在马萨诸塞剑桥市的国际溶血栓科学公司(Thrombolytic Science International,以下简称 TSI)的办公室中说道,书架上排放着 1963 年以来细致的手注实验笔记。

像古列维奇这样长期艰苦的抗争只是冰山一角:有时即使有许多明显的证据存在,有前途的研究想法依然会难以实施,华盛顿大学的格雷格里·德·佐波(Gregory del Zoppo)如是说。在看到了古列维奇实验数据中蕴含的前景后,中风治疗专家德·佐波加入了这家公司的临床咨询董事会。

几位心脏病与中风领域的专家告诉 STAT 的记者,他们要么对古列维奇的研究一无所知,要么认为他的实验性治疗方法很过时。

其他的专家则认为古列维奇应该继续致力于验证他的联合给药对病人足够安全和高效。“那是个有趣的想法,谁知道呢,也许那是个好点子。”底特律的亨利·福特健康系统(Henry Ford Health System)的主席斯特凡·梅耶(Stephan A. Mayer)说。

23 年前,古列维奇在心脏病人身上进行了一项临床试验,结果发现两种药物联合给药能够有效去除血栓。但进行这项研究的公司后来被出售,并且收购方关闭了它的心脏病学研究部门。从那以后,在古列维奇费力寻找资金支持的时候,另一种药物成为了中风的标准用药,去血栓的药物也被禁止用于心脏病治疗。

“这是个神奇的故事。”为 TSI 服务的英国生物技术经理兼医生安娜丽莎·詹肯斯(Annalisa Jenkins)说到。她说她加盟是因为她相信科学并且想要帮助公司取得成功。她也相信古列维奇。

她说:“我十分欣赏他!他的一生都致力于这个医学方法,并且他不是为了商业成功而研究。这会变成他自身传奇的一部分。”


古列维奇办公室中内嵌的书架上摆放着他的实验笔记本,有从 1963 年以来的细致的标注

替代手术,治疗血栓

如果现在你因心脏病发作住院,你可能会接受紧急血管成形术。医生会实施介入性手术,用一根导管穿过动脉直到引起你心脏病发作的堵塞处。医生会用微小的气球通过充气的方式将血块推出来,让血液再次流通。

虽然治疗越快越好,但许多病人都在发病的几小时后才到医院就诊,而这时损伤已经发生了。

除心血管堵塞外,如果你发生了因脑血管堵塞而引起的中风,治疗速度也是十分关键的。医生可能通过手术去除了大血管中的血栓,但这一流程对小血管风险是极高的。在那种情况下,你可能需要服用一种叫组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator,tPA)的药物。如果在中风发作的四个半小时内吃下这种药,它可能会帮助你溶解血栓,恢复血液流通,减小脑损伤。但由于 tPA 也可能会导致癫痫和致命的脑出血,有些医生不愿用这种药物。

然而古列维奇相信他的治疗方法可以同时解决这两个问题。他的药物可以迅速打开堵塞的血管,为中风的病人提供高效低风险的治疗方案;同时为心脏病人在血管成形术之前争取了更多时间,此外在某些地区或国家,因太昂贵或手术技术不成熟而无法接受血管成形术的心脏病人也能够得到有效的替代治疗。

古列维奇拥有可以说服医学界开展大型临床试验并有望获得 FDA 批准的实验数据,但他依然常常觉得自己像堂吉诃德,在同假想的敌人作战。

“其实这些都已经很明确了,”古列维奇对于他的方法如是说,因为那才是血栓在身体中自然溶解的方式。“不明确的是为何这个疗法会被忽视。”

寻找治疗心血管与中风的良药

故事开始于 1980 年,古列维奇发现了一种名为尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase plasminogen activator)的酶的前体蛋白。

我们不会因为划伤或擦伤流血而死是因为机体的凝血功能。同时我们的血管内也有一个补偿性的除血栓系统:tPA 和尿激酶都是这一自然过程中的一部分。

尿激酶曾被运用在肺血栓的除栓治疗中,但由于它的作用靶点不仅限于血栓,有时也会导致脑出血。

古列维奇的尿激酶蛋白前体则不怎么会导致脑出血的发生,因为它只作用于血栓。但当他发表这一发现时,没有造成任何影响力。

虽然那时德·佐波还没见过古列维奇,他已经对尿激酶可以在几个小时内治疗中风并帮助恢复大脑这一想法十分感兴趣。他曾协助主导 tPA 的临床试验,由于该方法比尿激酶更易输送,因而更受欢迎(尿激酶也曾被注射到股动脉中,用以溶解血栓)。使用 tPA 治疗患者时,医生只需要按照标准剂量将它添加在患者的静脉滴注药物中,“然后就只能静候疗效了”,来自亨利·福特公司的梅耶如此评价道。

德·佐波说,虽然 tPA 在一大半的情况下都失败了,并会引起毁灭性的副作用,但它依然成为了治疗血栓的标准用药,并且整个急救系统都为了能让中风病人迅速接受給药而被重新设计了。

古列维奇依然相信他能提出更好的治疗方法,所以他重返实验室,希望能做出令人无法忽视的好结果。


古列维奇指着他的联合用药方法与tPA对心脏病患者的疗效数据

“组合拳”疗法的诞生

古列维奇一直都很热爱研究带给他的满足感。

“我小的时候总是拆东西,”他笑着说起自己儿时把机械玩具拆开再重装起来的小小成绩,“思考一些事物是如何工作的十分有趣。”

他六岁时随家庭从希特勒统治的柏林逃出,在伦敦和纽约长大。从小,几位德国籍诺贝尔获奖者经常来拜访他身为医生的父亲。

他在 1950 年代后期来到波士顿的哈佛医学院学习,他的导师鼓励他遵从自己的好奇心并且开展研究课题。对于那时还是执业医师的他来讲,这很不寻常。从此,他调整出一半的时间去做医学实践,另一半时间拿来做研究——他现在每周还用四个半天的时间在剑桥的奥本山医院(Mount Auburn Hospital)给人看病。

“我对血管很感兴趣,”古列维奇说。人们大都以为心脏病发生在心脏中,但实际上,心脏病的大部分问题都发生在冠状血管中。

1980 年代前期,那时古列维奇的研究还被政府资助,他发现尿激酶和 tPA 能够“组团”在机体中发挥作用。但他并不清楚这个过程是如何完成的。

有一天晚上,他从睡梦中醒来,开始思考这个问题。“这个问题消耗了我一整晚的时间,”他说。但天刚亮时,他产生了一个想法:如果 tPA 是启动汽车的发动机,而尿激酶是使它运转的汽油呢?

在实验室里,他通过实验证实了他的想法。当血栓形成时,血流中的 tPA 会快速聚集到血栓位置开始溶血。但太多溶血剂会导致出血,所以这个过程一旦被发现,机体会快速地清除 tPA。这时候,血小板和某些白细胞表面携带的尿激酶则开始发挥作用。

古列维奇意识到,包括他在内的所有人犯的错误都是只使用两种药中的一种治疗患者——他们需要双管齐下。

早前一个研究发现 tPA 可以重新疏通 45% 的心脏病患者的血栓,但也导致了 6% 的患者死亡。在 1995 年的一项临床实验中,古列维奇证明,tPA 与尿激酶前体的联合药物——pro-UK,可以疏通 77% 的血栓。而他的 101 个病人中,只有一位去世了,也就是说死亡率只有 1%。然而,这项研究并不是一个标准的临床随机试验,它没有把 tPA 的疗效与结合疗法进行正面对比。

古列维奇对他所做出的这个发现表现得十分谦虚。“我们没有发明任何东西,”他说。“我们只是弄清楚了它怎么工作,有时候这就是全部了。”

进入临床

但现实并没有这么简单。

在看到古列维奇做出的极具前景的临床试验结果后,一个欧洲药物公司为他的 pro-UK 药物申请到了使用许可,并资助了他在 1995 年开展的临床试验。但这家公司后来被另一家有其他经营重点的公司收购,古列维奇的许可也被收回。

古列维奇尝试着寻找其他公司资助他的研究,但在 1990 到 2000 年这段时间里,这个心血管药物研究领域都专注在如何使 tPA 快速进入人体并发挥效用上。

其他人则在致力于寻找同级别的溶栓药。其中有些药物在中型临床试验中效果很好,但没有一个能坚持到进入市场。

古列维奇不肯放弃。他开始改善 pro-UK 的缺点:在身体中,它会迅速转换成尿激酶并引起出血。

2006 年他建立了 TSI 来完成他的工作,最终他研制出了改良版的 pro-UK,它转换为尿激酶的速度更慢,所以也更安全。

但是从那时开始,由于 tPA 好坏参半的治疗效果,对于此类溶栓剂药物在治疗心脏病方面的口碑遭受了重创,心脏病专家们停止使用了此系列的所有药物。贝斯以色列女执事医疗中心与哈佛医学院的心内科医生罗伯特·叶(Robert Yeh)过邮件表示“我们已经不用溶栓剂很久了。”心脏病转而使用血管成形术治疗。

根据《纽约时报》报道,在针对中风患者的治疗中 tPA 仍被认为是有价值的,但是仍有 30% 的能被其改善病情的患者不会使用——因为他们的主治医生对 tPA 并不信任。

古列维奇强烈认为单独使用 tPA 是一个坏主意。“他们现在还在单独使用 tPA 真是太令我惊讶了,”他说,“这几乎可以算是一桩丑闻了。”

现在,古列维奇和 TSI 唯一一名员工准备在今年 6 月花费一到两百万美元,在荷兰开展一个包含 100 名中风患者的临床试验。如果詹肯斯可以在接下来的几个月里帮助公司筹得五百到一千万美元,公司就可以在伦敦再开展一个针对心脏病患者的临床试验。

古列维奇希望这些临床试验可以向全世界证明他的“组合拳”疗法可以安全地将血栓从心脏和大脑中“敲走”。一个成功的先导试验应该足够去说服大型制药公司来投资这个想法,收购 TSI 公司,并开展把药物推向市场所需的更大规模更昂贵的临床试验,詹肯斯说。

尽管目前中风治疗专家们已经不再使用 tPA(目前手术时比较常用的治疗方式),但是一种正确的药物还是能够引起这个领域的关注的,加利福尼亚大学的神经病学教授大卫·利贝斯金德(David Liebeskind)说。他认为,要取代 tPA,新药必须安全、高效且易使用,当然低价更好。最近 tPA 的价格已经从 2000 美元上升到了 8700 美元每瓶。

古列维奇仍保持着长久的乐观态度。

“现在把这个药推向市场去治疗更多的患者,真的有希望了。”他说。

参考资料:

At 88, this doctor won’t give up on a long-ignored treatment for strokes and heart attacks

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