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陈列平:免疫正常化将成为癌症免疫治疗的主要方法

2018/04/11 来源:生物探索
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导读
4月10日-4月13日,中国细胞生物学学会2018年全国学术大会在南京盛大举行。4月10日下午,院校企业创新创业联盟委员会暨首届研讨会先行召开,来自耶鲁大学医学院、耶鲁癌症中心免疫部陈列平教授在研讨会上发表了题为“抗PD-1/PD-L1肿瘤免疫治疗:我们学到了什么“的主题演讲。


开创肿瘤免疫治疗新篇章

在肿瘤治疗领域,早在一个多世纪前,学者们就意识到癌症与免疫系统之间有着关联,而免疫系统有望能用来攻击肿瘤,治疗癌症。然而,尽管有着大量尝试,这一用免疫系统来治疗癌症的思路却久久未能成为现实。直到近年,陈列平等科学家才在这一科学难题上,找到了关键环节。


1999 年到 2002 年间,陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中,特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子,将其命名为 B7-H1(现在又称 PD-L1),并证明此分子的过度表达,选择性地抑制了肿瘤微环境中淋巴细胞的免疫反应。他的实验室还和其他实验室共同发现 B7-H1 (PD-L1) 通过结合 PD-1 对免疫细胞的激活起抑制作用。

根据这些发现,陈列平及其团队首先发明用单克隆抗体阻断 PD-1/PD-L1 的结合,发现其在小鼠模型中可抑制肿瘤生长,这为抗PD-1/PD-L1 抗体药物的临床研究奠定了坚实的基础。受到这些发现的鼓舞,2006 年,他在约翰霍普金斯医院发起并帮助组织了第一个抗体治疗的临床实验,由此掀开了肿瘤免疫治疗一个划时代的篇章。现在,PD-1/PD-L1 抗体被誉为“肿瘤治疗抗生素”。陈列平教授的发现让人类第一次看到了癌症治愈的曙光。

肿瘤免疫正常化

演讲中,陈列平教授介绍了两种不同的癌症免疫疗法策略,一是增强免疫反应(Enhancement)-增强正常的免疫机制(To enhance normal immune mechanisms );二是免疫正常化(Nomalization)-纠正有缺陷的免疫机制(To correct defective immune mechanisms)。

随后,陈教授进一步介绍了肿瘤免疫治疗中的三个原理。第一个原理,肿瘤免疫正常化(Normalizing tumor immunity),这也是概念上改变我们对肿瘤免疫认识的东西,意思是抗PD治疗(这里包括所有目标在于阻断这个通路的所有方法),在原理上并不是增强免疫反应,而是把病人自身应该有的,但在肿瘤生长中被弱化的反应带回到常态。虽然客观上我们见到了增强的免疫反应,但这才是机体对肿瘤正常的反应。

第二个原理,针对肿瘤微环境(Targeting tumor microenvironment)。就是肿瘤免疫治疗需要针对肿瘤微环境,也就是局部化的治疗。免疫学家花了无数时间,最终才搞清肿瘤病人,也包括晚期的病人,免疫反应全身衰竭的情况是很罕见的。就算是终期病人,血中或者骨髓中都能分离到特异识别肿瘤的淋巴细胞。也就是说,在肿瘤微环境里,不适所有的淋巴细胞都是有问题的。

真正的缺陷,只有那些和肿瘤细胞直接接触的肿瘤细胞!可以说是免疫缺陷只有在一个很小的区域内。在这个很小的区域内,大量的免疫调节分子积聚在一起,造成了一个很小范围内免疫抑制。如何把有治疗价值的药物选择性的送到这个一个小小地方,也就是如何把弹药送到真正的前线去,这也是现在肿瘤免疫治疗的关键地方,也是最难的问题。

第三个原理,重建免疫反应(resetting immune response)。这个resetting机制还不完全清楚,也是我们最感兴趣的基础问题之一。

陈教授总结道,大多数增强免疫反应试验会在未来5年内走向失败,肿瘤免疫正常化将成为癌症免疫治疗的主要方法。

做好基础研究才能进行转化

回首看陈列平教授的科研历程,可以说他是孤独的科学探索者。陈教授表示,对于一个科学家来说,一定要有恒定的信念。在不被认可、不被信任的情况下,仍然能够坚持初衷,拥有一个好的心态。

当天大会还成立了院校企业创新创业联盟,旨在更好地推动基础研究向产业转化。对于成果转化,陈教授建议,一定要做好基础研究,才能进行成果转化。好的成果一定会转化,只是时间长短问题。此外在成果转化过程中,各方应该有耐心、不急于求成,而且未来国内的学校、企业、临床医生在成果的转化过程中应该更密切地合作,在美国临床医生都会积极参与临床实验中,只有这三方紧密合作才能更好地推动成果转化。

本文根据陈列平教授的演讲综合整理,未经演讲者核实。

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