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破解生命科学的“密码” ——记中科院裴端卿干细胞研究“国家队”

2018/02/06 来源:中国科学报/高雅丽
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导读
对于生命,人类总是充满了无限想象和期待。干细胞是一类具有自我复制能力的多潜能细胞,在疾病治疗和再生医学领域具有广阔应用前景。
本文转载自“中国科学报”,原标题:破解生命科学的“密码”——记中科院广州生物院干细胞多能性与重编程机理研究集体。

为了解开生命科学的密码,找到干细胞的秘密,世界各国科学家都在干细胞研究的漫漫征程中不断探索。而在中科院广州生物医药与健康研究院(以下简称中科院广州生物院),有着这样一个团队——干细胞多能性与重编程机理研究集体,他们数十年耕耘在干细胞研究领域,逐步让“返老还童”的美好愿望成为现实。

也正是因为团队在干细胞领域研究的贡献,他们获得了2017年度中国科学院杰出科技成就奖。中科院广州生物院院长、研究员裴端卿对《中国科学报》记者说:“我们的研究主要解决了细胞命运重新编程时,中间经过的关键性步骤,揭示了其中的基本规律,有助于解决退行性疾病和机体损伤细胞治疗的基本问题。”


①干细胞多能性与重编程机理研究集体合照


②裴端卿科研团队


③陈捷凯科研团队

数年耕耘 从维生素C和尿液中解码

2006年,日本科学家山中伸弥(2012年诺贝尔奖获得者)发明诱导多能干细胞(iPS)技术,开启了多利羊以后干细胞研究的一个新时代。彼时,在国内还缺乏发达国家研究干细胞的基本条件例如山中所用的转基因筛选小鼠的情况下,裴端卿带领团队率先创建了无抗性选择的体细胞重编程系统,发表了我国第一篇iPS诱导文章。

细胞的“重编程”,是将已经分化的成体细胞“返老还童”,诱导到相当于受精卵发育到囊胚时的多能状态。但是,刚刚起步的重编程研究充满了理论与实践的挑战。

为了解决诱导效率低、周期长的实践问题,裴端卿提出了“体细胞重编程是由转录因子在细胞核内启动(内因),但细胞外培养条件(外因)决定诱导效率和周期”的假说。

中科院广州生物院团队在此基本假说与前期多能性背景研究基础上,通过多次反复尝试,发现并证明了维生素C能将体细胞重编程效率大大提高。2009年12月,这项成果在线发表在《细胞—干细胞》杂志上,并选为2010年首期封面文章。

团队对维生素C的这种神奇效果非常感兴趣。在后续的研究中,中科院广州生物院研究员陈捷凯等发现维生素C是通过“修改DNA和组蛋白上的化学修饰”参与细胞重编程,两项成果刊登于《自然—遗传学》,引发了对维生素C生理功能的新探索。

中科院广州生物院副院长、研究员潘光锦告诉记者,细胞大体可以分为两类,一种是“比较圆和紧密的”上皮细胞,不是很容易活动;另一种是“比较细长且迁移能力很强”的间充质细胞。干细胞具有上皮细胞特征,皮肤细胞属于间充质细胞。

裴端卿团队的另外一个突破是发现体细胞重编程过程中,如果使用间充质细胞作为起始细胞,诱导成为多能干细胞时,必须经历一个间充质细胞向上皮细胞转换的规律。该团队提出并证明成体纤维细胞通过间充质—上皮相互转化(MET)过程,来启动诱导程序的理论。该项成果再次刊登于《细胞—干细胞》上,并被该杂志评为6篇年度最佳论文之一。

正是在这些研究的基础上,团队发现了尿液的神奇作用。裴端卿说:“我们一直在寻找好的起始细胞,发现人尿液含有上皮细胞,并能高效诱导为多能干细胞,同时还可以直接诱导为神经干细胞,为神经类疾病的治疗提供了新途径。”

这项成果被《自然》官网作为头条新闻并配发文章专门点评,同时也列入2012年中科院对社会发布的重大科技成果产出之一。

随着研究的深入,团队从体细胞阶段的因子出发,开发了一套新的不包含山中伸弥因子的全新重编程因子组合。这套诱导系统可能代表了一条不同的重编程路径,这对于研究重编程的机理提供了崭新的思路和模型。

团队自建立以来,以第一作者/通讯作者发表SCI论文92篇,其中在《自然—遗传学》《细胞—干细胞》等权威杂志发表10篇原创学术论文、3篇评述论文,8篇代表性论文他引1218次。

突破困境 挑战未知领域

2002年,对37岁的裴端卿来说是一次深刻的转折。他放弃了自己在美国多年积累并擅长的金属蛋白酶与肿瘤转移领域,回到清华大学,白手起家,投入了干细胞研究领域。

潘光锦是裴端卿的第一个博士生。他说:“1998年国际上才开始关注干细胞领域,当时国内涉足的人非常少。”

“刚开始经费非常非常紧张,当时只有一个为期3年、20万元经费的项目。我们需要很多进口试剂和仪器,如果从国外购买,算下来汇率是1:10。”潘光锦回忆起当时的情景,“为了节省经费,裴院长坐飞机时经常从美国带一些试剂回来。”

拓荒者的路途总是充满艰辛,裴端卿和团队怀着“一定要坚持做下去”的决心,跨过了硬件设备短缺、经费不足等困难,很快在干细胞多能性维持研究方面发表了自己的观念与研究论文,为该团队后期工作奠定了坚实基础。

2004年7月,裴端卿参与中科院广州生物院的筹备工作,他在清华大学的团队成员秦宝明跟随他一起南下广州。就这样,他开始了再创业,先后筹建了中国科学院再生生物学重点实验室、广东省干细胞与再生医学重点实验室,同时干细胞研究也开始在中国迅速发展。

如今,团队已成功举办20多期iPS技术培训班,共培训了国内外包括北京大学、香港大学、新加坡国立心脏研究中心、奥地利维也纳大学等170多家单位300余名研究工作者,积极推进iPS研究在国内外的推广与应用。

与此同时,团队成立广州干细胞与再生医学技术联盟,包括中山大学、香港大学、香港中文大学等16家单位。

裴端卿说:“现在国际同行很羡慕我们,也表达了很强的合作愿望。最近我们不仅与德国马普学会建立了在中国的第一个马普中心,与其两个研究所在再生生物医学领域开展深度合作,也在探讨与剑桥大学干细胞研究所共同建设联合研究中心。”

团结协作 打造干细胞研究“国家队”

在采访中,记者听到最多的一句话是“我们是一个团结、包容的团队”。裴端卿说:“团队成员之间的相互包容、相互合作,对我们来说非常重要。”

陈捷凯是裴端卿的学生。他告诉记者:“裴院长首先是一个很开放、宽容的人,当有不同意见的时候,他总是安静地听你讲完,再来讨论。团队成员各有自己做事的风格,也有独立的学术思想,但大家总是会互相讨论交流。”

在这个团队中,有一位“老外”米格尔,他是第一位非华裔的国家重大研究计划“973”首席科学家。

“他之前在英国帝国理工大学做肿瘤方面的博士后,一次机缘巧合,他产生了到中国做科研的念头。”裴端卿说,“当时待遇很一般,他也没有挑剔。半年之后,我建议他调整方向,开展干细胞研究,可以说是我从头到尾带他入门,他很聪明好学。”

投身干细胞领域后,米格尔取得了诸多重大的科研突破。“他对自己的研究工作具有高度热情,他也非常热爱中国,已经生活了十年。他最近告诉我,至少未来五年还会在中国。”裴端卿表示。

潘光锦说:“整个团队就是在干细胞研究的大方向下成长起来的,我们还培养起来了新生力量,未来的延续性会非常好,我们会一直坚持下去。”

“我国干细胞临床治疗时代已经开始。”裴端卿说,“干细胞是一门新学科,未知的太多,我们未来还会加强干细胞的基础理论探索,并逐步推进肝脏系统、眼科治疗的临床治疗研究。”

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