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第四届中国药物基因组学学术大会暨_首届中国个体化用药—精准医学科学产业联盟大会

卢煜明专访:一项改变世界的技术

2017/07/08 来源: bio360
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导读
被誉为「中国诺贝尔奖」的未来科学大奖生命科学领域的获奖人—分子生物学临床应用专家卢煜明 (Yuk-Ming Dennis Lo) 教授,出生香港,于英国牛津大学获得哲学博士及医学博士学位后,回港开始非侵入性产前诊断的前瞻研究。

本文转载自“bio360”。

被誉为「中国诺贝尔奖」的未来科学大奖生命科学领域的获奖人—分子生物学临床应用专家卢煜明 (Yuk-Ming Dennis Lo) 教授,出生香港,于英国牛津大学获得哲学博士及医学博士学位后,回港开始非侵入性产前诊断的前瞻研究。 1997 年,他的论文为全世界揭开了非侵入性胎儿染色体基因检测领域研究的序幕,是现代医学中极少数从中国发展并影响世界的发明。卢教授现为香港中文大学李嘉诚健康科学研究所所长、李嘉诚医学讲座教授兼化学病理学讲座教授。

PCR 改变整个世界 也改变了卢教授的人生

卢教授在牛津大学基督堂学院攻读医学学位时,和许多学生一样,对科学研究相当感兴趣。那时有堂医学大学皇家讲座教授 Sir John Bell 主讲的课,讲述 PCR 的相关应用,他是 PCR 使用的先驱。课堂上,Sir John Bell 教授提到这项技术将会改变整个世界,当时在台下听讲的卢教授深深地为此着迷,下课后便跑去询问 Sir John Bell 教授能否教授他 PCR 的知识? Sir John Bell 教授答应了,也很热心地给予指导。几个月后,还是学生的卢教授逐渐掌握了 PCR 的技术,也不断思考该技术可能的应用。

而身为一名医学系的学生,必须学习各种不同的专业科目。有一次,卢教授接触到所谓的产前筛检,当时的孕妇若想知道胎儿的遗传健康,最精确的方法是插一根针到子宫里,取得羊水中的胎儿细胞,这个过程叫羊膜穿刺。但进行羊膜穿刺时,会有 0.5% 的机率可能导致流产。卢教授开始思考:「为什么医生要做这么危险的事?难道不能从母亲身上采集血液样本检测胎儿细胞吗?」但在当时,这样的想法可说是天方夜谭,因为婴儿和母亲的血液循环系统是分开的,如何从母亲身上采集血样,还要同时从中分辨出婴儿的细胞?后来卢教授心里萌生出一个想法:或许过去一些旧的观念是错的,说不定有个细胞的小通道可以连接胎儿和母亲。但是要深入研究,必须找到核心的方法,而 PCR 的应用或许就是他要的。当然, PCR 要运作,必须要有一个生物标记 (biomarker),于是他思索:「应该用什么标记才好?」刚好有一次,卢教授和同学一起吃晚餐,讨论到结婚生子的话题,他顿时灵机一动,想到或许可以透过性别当作筛选机制,如果这个想法是对的,当母亲怀的是男婴时,男婴可能释放男性细胞进母亲的血液循环里,此时就可以透过 PCR 检测到 Y 染色体。因此,他试着说服一位牛津大学的教授让他在接下来的几个月内到实验室做研究,证明他能否从母亲血液里找到胎儿的讯息。

所以 1989 年,卢教授从牛津毕业成为医生,而同年这篇论文于《The Lancet》 医学期刊发表。次年,《The Lancet》 还发表了一篇评论文章讨论卢教授的发现。由于对该研究的热情,使卢教授决定再回到牛津大学攻读博士。然而当他开始后,发现一切并不如想像中容易,原因是即使存在胎儿细胞,它们的数量也非常稀少,直到他毕业时,都还未成功利用母血内胎儿细胞作产前诊断。 1997 年香港回归中国,卢教授与太太决定一同搬回香港。在离开英国的三个月前,刚好从几篇论文里读到癌症患者的癌细胞会释放 DNA 至病人的血浆或血清内,而血清和血浆正是血液中游离的一部分。他突然灵光一闪,想到也许胎儿和母亲之间也类似癌症患者的癌细胞一样,在母血液中会释放胎儿的游离 DNA。没想到这个念头,成为改变卢教授一生的重要契机。

非侵入性产前检测的重大贡献 竟来自一碗泡面 ?!

然而,卢教授从来没有看过和婴儿一样大的肿瘤,因此便慎重但抱持乐观态度,认为应该完成这项实验。不过当时他即将返港,没有任何实质的研究经费,所以必须想尽办法将成本降到最低。他回忆道,虽然那时大家都在研究细胞,却完全不知道如何从血清中萃取 DNA,但卢教授尝试了一个甚至连学生都能办到的简单方式:煮泡面法。因为念书时学校伙食很差,所以有时候学生们会在房里煮泡面吃,他就用煮泡面的方式煮血清。取了 100 微升的血清,煮了五分钟,然后取 10 微升做 PCR。令人惊讶的是,在这样阳春的准备下,他发现有部分样本有讯号,而有些则无,这是科学家首次成功于取得的母体血清中发现游离 DNA (cfDNA) 的存在。

卢教授后来因当年在孕妇母血中发现胎儿游离 DNA 的存在,而对无创产前胎儿基因检测方面做出重大贡献,并开启一系列胎儿游离 DNA 特性的研究,证明使用胎儿游离 DNA 来诊断遗传性疾病的可行性和实际应用,最终开创了利用次世代基因定序 (NGS) 来检测唐氏症候群的新途径,并成功推广到 90 多个国家。而且,这项从孕妇血液抽取胎儿 DNA 的概念,还带动了世界公共卫生的发展,成为众所皆知的前瞻性研究之一。

除了谈到卢教授在非侵入性产前筛检的研发历程与热情,他也与我们分享自己对生医领域未来新趋势的看法:

Q:谈到游离 DNA 于 NGS 的应用, NIPT 是最早的临床应用。请问卢教授对 NGS 于癌症临床应用的看法?多久才能像 NIPT 一样广泛?

A:我认为癌症是一个相当具有异质性的疾病,有各种不同类型,因此在癌症研究方面,收集病例和做临床试验需要花很多时间。较可能看到的是一次ㄧ个癌症被这些科技攻破。因此我们香港的团队做了很多鼻咽癌的研究,我们最新的资料成效十分令人鼓舞,我也认为还会有更多好的结果出现。

Q :液态生物检体 (Liquid Biopsy) 是未来的趋势,您认为传统的活体组织切片检查会因此淘汰吗?

A:我认为侵入性和非侵入性的方法其实是相辅相成的,以非侵入性胎儿染色体基因检测 (NIPT) 来说,大部分的孕妇可以使用 NIPT 检测,但如果检测结果呈现阳性,还是要使用侵入性的方法进一步确认。因此目前非侵入性还不会 100% 取代侵入性的作法,但会逐渐降低人们对侵入式方法的需求、或减少侵入性检测的次数。我认为同样的状况也会发生在液态生物检体上,假设诊断某人的肺癌出现上皮细胞的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变,并施以酪胺酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor),这方面的液态生物检体技术就相当成熟。在鼻咽癌 (Nasopharyngeal Carcinoma) 方面,血液液态生物检体的成效也非常好,可以预测、监控患者的病况,了解癌症是否复发。这些技术已在香港和中国的部分地区如广州频繁应用。当然,许多的文献中也提到,部分癌症释放到血清里的 DNA 较少,所以可能还有更多的挑战,例如胰脏癌或一些中枢神经的癌症等等,还需要更多的研究。

Q:在 RNA 的相关研究上,RNA 的数值可能因表现程度而起伏不定,这会影响您的侦测吗?

A:血清里发现的 RNA,实际上是由一些微粒保护着。各种不同的微粒里含有 RNA。 (例如胞外体就是其中之一)。我在 2002 年第一次发表时,还不知道那是什么微粒,同时是用特定的 RNA,当然可以观测绝对值,但这数值可能上下起伏,因此我们发展出另一个有趣的技术叫 RNA SNP 。透过这个方法,可以观测到有些人的 RNA 是异基因型组合的(heterozygous),可以实际测量 RNA,并审查该两组 SNP 等位基因的比例。假设有两组基因在第 21 号染色体上,一个是 A (腺嘌呤) 一个是 G (鸟嘌呤),在 RNA 里 A 和 G 的比例是 1:1,而另一方面,如果有人罹患唐氏症,就会多一个 21 号染色体,比例就会变成 2:1,SNP 有办法进行标准化测量,让结果更精确。

Q:卢教授来自香港,香港社会未来科学的展望及香港在中国或其他亚洲地区中扮演什么角色?

A:如果你重视学校排名,香港几间名列比较前茅的大学,如中大、港大都非常有竞争力。以香港 750 万人口来说,拥有美国科学院院士、英国皇家学院院士的比例相当高。所以我认为政府应该投身更多精力于建立完整的教育系统,为香港成为亚洲科技重镇打下坚实的基础。

而在过去,香港被定位成一个金融城市,所以当我还是中学生时,如果学生的考试成绩很好,通常会成为医生、律师或商人,很少人的志愿是成为一名科学家。香港还有一个传统观念是,大家想要赚钱时,会去玩股票或置产。但在近二十年有了一些改变,现在的香港中学文凭考试放榜后,媒体访问状元(榜首),有些状元会说他们想要成为科学家,想做研究。此外,也有一些医学生说毕业后想要从事研究。还有,现在的投资者,有些人对于投资科技领域很有兴趣,甚至最近香港政府也首次增设了创新科技局推动科技研发。而我也发现香港的研究募资变多了,记得 20 年前回到香港时,够幸运的话一次资助可以拿到近一百万港币,但现在一次的资助金额已经可高达八千万港币。这很好!有的研究拨款甚至会资助研究者长达八年。所以,希望我们能够做更多的科学研究,但最终,还是得让香港的优秀学子们看到这领域是有前途的,这也是我认为必须要创造一个好的科技生态的原因。要有自己的公司,有自己的成功故事,好立竿见影,让年轻人效法,认为:「对,那就是我想要做的事!」

最近,卢教授在 2014 年成立的公司 Cirina,宣布和比尔盖兹所投资的血液检测公司 Grail 合并。卢教授表示,此次由 Grail 提出接触,他认为 Cirina 与对方拥有同样的使命,即致力于开发癌症早期侦测技术,相信二者的合并对香港科技界具有「指标性」,证明香港的技术已能吸引世界顶尖公司的注意。他提到:「希望将来更多教授、学生循成立初创公司的方向走。」此外,他也表示合并后可推展全球策略,Grail 主打西方人常见的乳癌与肺癌,Cirina 则专注于东方人好发的肝癌和鼻咽癌,彼此互相结合所长,可望将癌症早期侦测技术尽快推向全球市场。

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