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“科学界的摇滚巨星” | 他有一个梦想:根除老年痴呆症

2017/06/27 来源:生物探索
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导读
Rudolph Tanzi,一位奋斗在阿尔兹海默症领域的“摇滚巨星”,曾入围时代周刊“100位全球最具影响力人物”榜单。他和团队研发出一款有望改变老年痴呆治疗范式的药物,可以在痴呆症状出现之前就预防致病蛋白的累积。

“I hope I’m one thing worth not forgetting. Tell me that you’ll never let me go. When I can’t find the words that I’m trying to speak, when I don’t know the face in the mirror I see, when I feel I’m forgotten and lost in this world, won’t you please remember me? ”

这是《Remember Me》歌曲中的歌词,一首由美国知名歌手Chris Mann和著名科学家Rudolph Tanzi共同创作的歌曲,旨在提高民众对阿尔兹海默症(AD)的认知。

Rudolph Tanzi,哈佛大学医学院附属麻省总医院(MGH)遗传和老年化研究部门主任、神经学副主席,致力于研究阿尔兹海默症30余年,发现首个阿尔兹海默症致病基因,与哈佛医学院神经学教授Rose F. Kennedy团队共同发现3种早发型家族性阿尔兹海默症。Tanzi相信:“到2025年,我们将有一个切实可行的计划,用于根除阿尔兹海默症。”


Rudolph Tanzi

近期,Tanzi与加州大学圣地亚哥分校(UCSD)、美国国家卫生研究院(NIH)的Steve Wagner团队合作开发了一款新药物——γ分泌酶调节剂(GSM),有望改变阿尔兹海默症预防新范式。GSM作用于γ分泌酶,一种参与阿尔兹海默症致病蛋白β-淀粉样蛋白(Aβ)生成的关键酶。

Tanzi表示,GSM可在痴呆症状之前服用,能够很好地预防疾病的发生。他预计,这一款被寄予厚望的制剂将于2017年年底开展安全性试验。

Rudolph Tanzi:科学界的摇滚巨星

GQ杂志将Tanzi比喻成“科学界的摇滚巨星”。 毕竟,这位神经遗传学家曾参与美国传奇摇滚乐队Aerosmith最后一张专辑的演奏,与乐队灵魂人物、吉他手Joe Perry关系亲密。放弃对音乐的痴迷,Tanzi在阿尔兹海默症这一无声战场建树斐然。

Rudolph Tanzi自1980年代初就开始研究神经类疾病。1987年、1995年,他所在的团队曾率先发现3种家族性早发型阿尔兹海默症。随后,他又先后首次鉴定出于亨廷顿病、Wilson疾病相关的致病基因。

Rudolph Tanzi是“阿尔兹海默症基因计划”的领导者,获奖无数,包括阿尔兹海默症研究领域的两大最高荣誉:Metropolitan Life Award和Potamkin奖。他发表超500篇学术论文,并作为合著者出版过畅销书籍:《失窃的灵魂》(解析中老年痴呆症的致病基因秘密)、《Super Braina》和《Super Genes》。2015年,Tanzi入围时代周刊的“100位全球最具影响力人物”名单。

Tanzi希望,到2025年,医生能够像治疗心脏病一样,拯救老年痴呆症患者的生命。


阿尔兹海默:不可放弃的疼痛

阿尔兹海默症一种最为常见的神经系统退行性疾病,已经成为威胁老年人健康和生命的主要原因。AD患者最典型的症状包括智力下降、记忆减弱和语言退化等。据阿尔兹海默症协会统计,全球共有近5000万例阿尔兹海默症患者,预计到2050年,病患数量将上涨至13,500万例。

“现有的药物仅仅是暂时缓解病症,并不能阻止、减缓病情的恶化,更谈不上逆转和治愈。” Tanzi在一次TED演讲中表示。

目前,人类的预期寿命达到80岁,但是时间的延长并不意味着健康的延伸,特别是大脑的健康。Tanzi认为,阿尔兹海默症引发的不仅仅是健康问题,还有经济危机。按照这个速度发展,它很有可能让我们的医疗体系崩溃。

Tanzi与Chris Mann创作的歌曲《Remember Me》,在Facebook和YouTube点击量很高。Mann的祖母正是因为AD疾病去世。他们希望,借助这一形式提高公众对阿尔兹海默症的认知度,让大家知道它的可怕,从而尽快寻找解决它的方法。

培养皿中的阿尔兹海默症:Aβ是元凶

多年的研究表明,AD主要的病例特征包括:老年斑、神经元纤维缠结。其中,老年斑的主要组成物质是β-淀粉样蛋白(Aβ),而神经元纤维缠结主要成分是过度磷酸化的Tau蛋白。但是,老年斑、神经缠结到底哪个才是AD真正的罪魁祸首?这一直是AD领域热门的争议之处。

Tanzi和Doo Yeon Kim博士在实验室基于AD致病基因构建了一个三维的大脑类器官,并将其称为“培养皿中的阿尔兹海默症”。

他们以干细胞为材料,诱导生成人类神经细胞。随后,他们将神经细胞放置于模仿人类大脑的凝胶中,从而在培养皿中构建三维的阿尔兹海默症病理模型,便于研究团队能够实时监测大脑变化,包括老年斑、神经缠结、炎症等等。

这一模型解决了几十年的争论:先形成老年斑,随后引发神经元纤维缠结,导致神经细胞死亡。“所有的数据表明,如果控制淀粉样蛋白水平,我们就能够阻止AD病情发展。” Tanzi表示。

借助这一系统,Tanzi团队开发了GSM药物。当Tanzi团队以GSM药物终结淀粉样蛋白分泌后,他们发现神经缠结也不会出现。,这意味着,他们首次找到明确的证据,证实淀粉样蛋白会引发神经缠结。


预防比治疗更重要

“遗憾的是,几乎所有针对老年斑的临床试验都失败了。大脑成像显示,淀粉样蛋白的形成比老年痴呆症状出现提前了10-20年。所以,在患者出现症状之后,使用药物阻止蛋白累积已经太晚。” Tanzi解释道。

Tanzi认为,我们对待阿尔兹海默症不同于心脏病、癌症,我们不会提前筛查,并做出应对。但是,事实却提醒我们需要在症状出现的前10年,甚至是20年,就应该采取策略阻止淀粉样蛋白的累积。

如何预测未来发生阿尔兹海默的风险?Tanzi认为可以借助大脑成像和生物标记物完成,类似于医生针对心脏病进行胆固醇检测一样。他希望,在不久的将来,血液检测能够预测阿尔兹海默症。

GSM:靶向γ分泌酶

β-分泌酶和γ分泌酶是生成β-淀粉样蛋白的关键蛋白。问题是,这两类酶还参与其他生物学过程,所以如果简单抑制其活性会影响大脑神经的正常生理功能,从而易产出不良反应。

GSM药物巧妙的地方在于,它靶向γ分泌酶的同时不影响其正常功能。只有当γ分泌酶促成淀粉样蛋白产生时,GSM会导致蛋白产物变短,从而促使产生的淀粉样蛋白相对较安全,不易形成大脑病斑。

Tanzi和Wagner希望GSM能够在年底开展安全试验。如果一切顺利的话,2018年将有机会开展临床试验。

就像服用药物控制胆固醇水平一样,Tanzi希望未来,我们能够通过服用小小的药丸,阻止大脑蛋白病斑的形成。如果检查发现大脑淀粉样蛋白超标,我们可以通过服用药物预防老年痴呆。

目前,为降低淀粉样蛋白水平,科学家们提出3类治疗策略:β分泌酶抑制剂、抗Aβ免疫疗法和GSM。“它们可以独当一面,也可以强强联合。也许我们需要借助鸡尾酒疗法。而GSM将在安全性、药价上独胜一筹。” Tanzi相信。

参考资料:

One Doctor's Hopeful Plan To Eradicate Alzheimer's

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