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专访厦大药学院院长张晓坤教授:从抗癌创新药到减肥潜力股,始终专注“核受体”

2017/04/25 来源:生物探索
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导读
2016年12月,由中国学者自主研发的原创抗癌新药成功获得美国FDA的临床试验许可批件。2017年4月,《Molecular Cell》期刊在线发表一篇文章,首次揭示与青蒿素齐名的天然产物雷公藤红素调控代谢的重要作用靶点及机制。这些突破性成果都产出自于同一个团队——厦门大学药学院院长张晓坤教授课题组。


2016年12月,厦门大学药学院院长张晓坤教授团队自主研发的原创抗癌新药成功获得美国FDA的临床试验许可批件,正式进入新药在被批准上市前必经的临床试验阶段。

2017年4月,团队在《Molecular Cell》期刊在线发表一篇文章,首次揭示天然中药成分雷公藤红素(Celastrol)调控代谢的重要作用靶点及机制,为肥胖、代谢类疾病治疗带来新的曙光。

这些令人欣喜的学术成果的最新进展如何?它们有着怎样的意义?生物探索有幸采访到团队负责人、厦门大学药学院院长、中组部首批“千人计划”专家张晓坤教授,请他为我们分享了最新的学术成果以及背后的故事。

1
核受体:药物研发的优选靶点

张晓坤教授课题组的研究方向集中在核受体,主要包括维生素A、视黄醇类化合物和衍生物的抗癌作用,以及凋亡信号转导通路的研究。他本人专注于核受体基础研究和药物研发已有30余年,谈及进入这一领域的机缘,张晓坤教授表示这源于一篇1988年发表在《Nature》期刊的文章。他说:“文章揭示乙型肝炎病毒的DNA会整合进入宿主细胞的基因组中,从而埋下引发肝癌的一个诱因。这篇文章吸引了我的注意。随后的研究证实,肝炎病毒的基因被证实是维生素A的核受体。”

那么,是否可以通过研究这一核受体为肝癌防治提供一些线索呢?带着这样的想法,刚刚从美国佛蒙特州大学生物化学完成博士学业(1989年)的张晓坤教授加入Magnus Pfahl教授的实验室,从事核激素受体的相关研究工作。1992年,张晓坤教授成立自己的实验室,带领团队深入探索核受体与肿瘤的关联。

核受体是一个超家族,是一组广泛分布于生物体内、依赖于配体(维生素A、脂肪酸、雌激素、甲状腺激素等)激活的转录调节因子,参与包括细胞生长、增值、代谢、免疫调控、凋亡等在内的几乎所有生理过程。

一旦核受体发生问题,易引发多种隐患和疾病,例如代谢类疾病、前列腺癌、乳腺癌等多种癌症。所以针对这些受体开发相关靶向药物,对于疾病防治有着重要意义。 “目前,核受体是国际上药物开发的最好靶点之一。临床上使用的2万多种药物中,约13%的药物作用靶点是核受体。这是一个非常大的比例。”张晓坤教授表示,“但是对于核受体药物开发依然面临很多挑战,而我们的工作就是不断解决、优化,希望找到最好的途径和方式。”

2
原创抗癌新药:获FDA临床试验许可

2016年12月,张晓坤教授团队自主研发的原创抗癌新药K-80003(TX-803)迎来好消息:成功获得美国FDA的临床试验许可批件。“这一款新药从新靶点发现、机理解析、分子结构设计,一步步都是国内团队完成的,是真正意义上的自主研发抗癌新药。”张晓坤教授很自豪的介绍道。

该原创抗癌新药源于张晓坤教授团队2010年发表于《Cancer Cell》的重要学术发现,它的作用靶点是一种在结肠癌等癌症细胞中高度表达的癌蛋白tRXRα。在此理论基础上,张晓坤教授带领团队与厦大化学化工学院黄培强教授课题组合作,成功研发出能够很好靶向tRXRα蛋白的分子药物,从而抑制癌细胞生长,并激活机体其他细胞因子消灭癌细胞。

这并不是张晓坤教授第一次开发创新性抗癌药物,早在1999年他就曾带领团队成功开发了世界上首个针对核受体RXR靶点的抗癌专利药Targretin®这款药物被《Nature Reviews Drug Discovery》及药物界同行认为是从1993-2001年9年间国际上22个被FDA批准的最有创新性突破的靶点药物之一。张晓坤教授表示:“Targretin®的成功让我们看到了实验室成果实现产业转化的可能,这在当时并不是件容易的事。”

而K-80003同样是一款靶向核受体的抗癌药物。目前,它已经在一系列临床前试验中取得了积极的成果:在多种动物模型中,包括在对目前常用的西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR靶向药物具有抗药性的KRAS基因突变型结直肠癌中,展现出明显的抗癌效果,且具备良好的口服吸收性和安全性。

现在,FDA临床试验许可的获批表明它即将迈入临床试验的新阶段,是抗癌新药开发的一个重要里程碑。“如果K-80003顺利通过临床验证,那么这一意味着一种低毒副、高疗效的抗癌新药的诞生。”张晓坤教授表示。

从发于实验室的科学理论研究到作用于人体的临床实际应用,张晓坤教授一手带着K-80003,已走过了六载征途,先后在《Cancer Cell》、《Oncogene》、《Carcinogenesis》、《Cancer Research》、《Nature Communications》等期刊发表多篇文章深入梳理治疗tRXRα介导的肿瘤的分子机制。

下一步临床研究将由哈佛大学丹娜法伯癌症研究院(Dana Farber Cancer Institute)胃肠道肿瘤中心负责。与此同时,K-80003已在美国、中国及其他国家获得了专利保护知识产权,在国内的转化开发工作也在有序进行中。

张晓坤教授表示:“我希望,这款药物能够早日在中国上市。鉴于作用靶点是核受体,未来它将对其他癌症以及代谢性等疾病同样展现出良好的应用前景。”

3
“减肥药新宠”:首揭雷公藤红素的作用靶点及机制

回到专访最初提及的雷公藤红素,它是一种提取自雷公藤植物中的天然化合物,与青蒿素齐名。张晓坤教授介绍说:“雷公藤红素在国际上很热门,被《Cell》期刊列为最有可能被开发成为现代药物的5种传统天然药化合物之一。它与青蒿素齐名。

2015年,科学家证实雷公藤红素具有超级减肥作用,预示着它有望为解决肥胖问题带来新的惊喜。但是,毒性太大这一致命缺陷大大阻碍了大家对它的研究热情。

为什么难以开发成现代化药物?张晓坤教授解释说,这是因为雷公藤红素具体的作用靶点不清、分子机制不明。

现在,团队在《Molecular Cell》期刊发表文章,首次解析了雷公藤红素作用的特异性靶点及新型的分子作用机理。他们发现,雷公藤红素能够有效抑制摄取高脂肪食物的小鼠长胖!同时,他们证实,这一自带“超级减肥功效”光环的化合物,它的直接作用靶点是一种位于细胞核中的孤儿核受体Nur77。

在Nur77的介导下,雷公藤红素负责清除损伤的线粒体,从而抑制炎症及肥胖等相关问题。所以,核受体Nur77将有望成为治疗肥胖的潜在靶点。

这一学术研究的意义在于:第一,找到雷公藤红素的作用靶点;第二,深入解析这一作用靶点的分子机制。“明确靶点,我们就有机会控制化合物的毒副作用,从而精准实现治疗目的。”张晓坤教授表示,“这一发现打破了雷公藤红素作用靶点、机制未知的瓶颈,为其早日实现其药用价值迈出重要一步。”

4
打破“误解”:希望更多的年轻人加入生物医药行业

2006年,已在美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)担任教授的张晓坤选择回国,联合其他同仁共同组建了厦门大学生物医学研究院(现已整合成药学院),并担任院长一职。

“我本科毕业于厦门大学,当时的厦大在医科药学建设方面较为薄弱。而且,当时中国的生物医药行业实力相对较落后于国外水平。所以,我们希望借此机会,为母校、为国家做一些事。” 张晓坤教授回忆道。

采访最后,张晓坤教授就创新药研发为年轻学者分享了一些心得:“开发创新药确实面临着难度大、周期长、投入多、产出有限的困境,很多人被吓在‘门外’。但是,这里面有一个很大的误解。”他认为,作为一个高科技行业,生物医药涉及很多环节,每一个环节都有自己的意义,这种意义包括理论意义和经济意义。我们不应该将目光局限在“药物上市产生最直接效益上。打破这一误解,他希望更多的人,特别是年轻人,加入这一行业!

关于张晓坤教授

张晓坤教授是厦门大学药学院院长、国家特聘专家、教育部“长江学者”讲座教授、中组部第一批“千人计划”入选者。他长期从事核激素受体的前沿研究,主要集中于维生素A、视黄醇类化合物和衍生物的抗癌作用,以及凋亡信号转导通路的研究,在《Nature》、《Science》、《Cell》等国际核心期刊发表100余篇具有重要创见的核激素受体研究论文,在国内外承担多项重大科研课题,是国家基金重大研究计划、教育部科技研究重大项目、教育部“核受体肿瘤分子靶点与药物开发”创新团队负责人。

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