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一鸣惊人贝齐格: 超分辨荧光显微的诺奖旅程

2016/09/10 来源:知社学术圈/ Caltech
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导读
2016年,应用物理学家埃里克·贝齐格 (Eric Betzig) 获选加州理工学院杰出校友。他曾因研制出“超分辨率荧光显微镜”而获得2014年诺贝尔化学奖。令人惊讶的是,他曾有十年时间并没有从事科研。让我们看看这位发明家一路如何走来。


原作 Caltech Alumni

编译 净涵

出品 知社学术圈

1994年的秋天,埃里克•贝齐格深深地思考了自己的科研追求。他有一个很美妙的想法,能够打破当时的局限,在微小尺度下捕捉图像。不过为了抚养新出生的孩子,他放弃了贝尔试验优越的研究职位,从而也失去了推进自己研究的有利资源。

“我决定公布出我的想法,把它丢进科研圈里。” 贝齐格表示,“我觉得自己很可能到此为止了,将和科学不再有瓜葛。”


二十年后,凭借那篇论文,以及随后的一系列重要成就,贝齐格走上了2014年诺贝尔奖的颁奖台。

贝齐格在美国底特律一带长大。父亲曾在汽车制造业工作,贝齐格认为正是这种环境的影响使他对工程学着迷,进而迈进了加州理工的大门。他这样讲道:“加州理工带来的是浩如烟海的理论科学,我想本科期间是我人生中压力最大的一段岁月。”作为新生,贝齐格在第二年就参加了暑期大学生研究项目 (SURF),和当时从事飞机不稳定性研究的航空学教授Garry Brown一起工作。“通过SURF我才突然发现,对于真正探索实验科学来说,我之前不过是在挠痒痒。”贝齐格讲。


贝齐格随后进入康奈尔大学,并首次接触到日后深深影响其科研生涯的显微镜学——即通过显微镜观测裸眼无法观察的小尺度事物的科学。

显微镜技术有很多种,比如X光显微镜,电子显微镜,扫描显微技术等,它们为微观世界提供了不同尺度的窗口。传统方法是光学显微镜,通过可见光穿过透镜,使研究人员得以观察微生物。不过这里有个问题,在微小尺度下,光学显微镜会遇到障碍,即物理学上所谓的Abbe衍射极限。也就是说,任何小于半个光波长度或者0.2微米的物体,都无法被显微镜识别。

贝齐格加入了康奈尔的研究组,希望在Abbe极限上有所突破。“捕捉活体细胞图像这样的事简直太诱人了,我必须加入其中。” 贝齐格开展了一系列实验,并在早期取得了显著成功。随后他加入贝尔实验室。1993年,已经能够跨越衍射极限,在室温条件下取得单个分子的图像。


然而不久之后,他决定放弃。“我很沮丧,”贝齐格说,“我们的实验方法遇到真正的物理学极限,科研经费也受到限制,而且从事这一领域研究的人已经太多了。我撞上了自己的极限。” 贝齐格开始把精力放到家庭上,在家发表了他的论文后,投身到私营企业当中。90年后期,他来到父亲的汽车供应公司工作,并设计出一系列实验性制造工具。“我是个优秀的工程师,但是个差劲的商人,”他开玩笑说,“我创造出一些很棒的工具,但并不能在汽车工业里施展拳脚。”

2003年,离开贝尔实验室后时隔十年,科学的呼唤终于冲破牢笼,贝齐格在自己家中搭建了实验室,拿起他尘封已久的科研,开始琢磨一些新想法。他重新和贝尔实验室的同事兼导师Harald Hess取得了联络。“Harald和我想去旅行,比如去约书亚树或者优胜美地国家公园,好好想想我们到底想做些什么。”在去佛罗里达拜访同事的时候,这两个人突然有了一个主意——能够联系起贝齐格1994年论文的主意。


Adaptive Optical Microscopy

那时候,贝齐格已经能够获取单个分子的图像,但技术仍有局限。“如果能够有一组分子,使它们的衍射极限斑点重叠,”贝齐格介绍,“我在1994年的想法是假如你有方法使它们各个区别开来——无论是什么——你都可以将它们分离。然后,你就可以定位它们的坐标了。”不过该如何标记出这些分子?当时贝齐格并没有答案。

时隔十年,贝齐格和Hess在佛罗里达学到了制造蛋白荧光的新技术。可以这样讲,研究人员现在能够锁定目标分子,使其“开关”自如——就像电灯开关一样。

贝齐格终于找到了他要的标签。只要每次对一小部分分子进行开关操作,他就能获得孤立分子的图像,尽管分辨率较低,但每个都单独地闪耀着。贝齐格说:“每个分子都好像一个模糊的灯泡。”不过这已经足够了,他能够借此确定分子中心,并以高精度确定每个分子的位置。贝齐格认识到,通过结合上千幅这样的小范围图像,他能够编织出一个能够突破Abbe极限,清晰显现出纳米尺度结构的超级图像。

“我们都吓到了,这看起来很显而易见也很简单,为什么没有人想出来?” 贝齐格回忆。

他们两人很快在Hess家里组建实验室,不到半年,就在Hess家客厅地板上做出了显微镜原型。他们将其称之为光催化定位显微镜 (photoactivated localization microscopy, PALM),并于2006年在Science首先发表予以介绍。这距离他们就这一想法开始着手仅不到一年。

这一创造为这种新型显微镜带来了巨大的关注。2014年,贝齐格因此获得诺贝尔化学奖。同时获奖的还有为单分子显微镜研发做出突破性贡献的William E. Moerner和研究出使荧光分子发光方法的Stefan Hell。

时至今日,贝齐格依然在霍华德•休斯医学研究所珍利亚农场研究园区推动着显微镜成像技术的发展。自2005年以来,他一直在这里工作。

在获得诺贝尔奖后仅仅几周,贝齐格又在Science上展示了新的创造——点阵光学显微镜 (lattice light-sheet microscope)——能够在显微尺度下以惊人的分辨率制作三位图像视频。


Lattice Light Sheet Microscopy

“就像我以PALM为骄傲一样,我知道这件新工具是我的杰作,”贝齐格说,“我们终于有了一样工具,能够理解细胞的复杂性。”

贝齐格很希望其他科研人员能够在他创造的工具基础上,继续前进,不畏风险,坚持不懈,取得他们自己的发现。

“人们总是被鼓励要承担风险,这很好。”贝齐格在诺贝尔演讲的结尾说,“但如果你没在大部分时间都失败,那就不叫风险。对于所有那些以他们的财富、事业和声誉做赌注,但最后失败的人,请记住那种抗争本身就是回报,你会拥有那种满足,为了使这个世界更加美好,你已经付出了你的一切。”

原文链接

http://www.alumni.caltech.edu/distinguished-alumni/2016/5/27/eric-betzig-bs-83-physics

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