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用3小时谈癌症免疫疗法,他们说了什么?(杨林、栾彦、李振)| BioShare

2016/08/31 来源:生物探索
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导读
酷暑渐收,秋爽宜人,相约论道,不负佳期。27日,也就是上周六,BioShare第三期活动在苏州如期举行。本期,我们聚焦当下生物医药圈最热门领域——癌症免疫疗法,邀请了3位“一线大咖”,在3个多小时的时间里,大咖们从不同层面和角度探讨了如何让癌症免疫疗法真正“落地”;如何更快、更好地开发CAR-T技术与免疫检查点抑制剂等话题。以下,就是小编为大家整理的“干货”。


精彩演讲:3位“一线大咖”的观点分享


1、博生吉董事长杨林:免疫疗法终于迎来了它的时刻

第一位演讲嘉宾是博生吉医药科技(苏州)有限公司董事长兼首席科学官杨林教授。

杨教授开宗明义,首先讲了癌症免疫疗法的历史——早在1890年,就有临床医生尝试过这种疗法,但是之后很长一段时间因为各种各样的原因并没有取得很大的进展。谈及如今的火热势头,他表示,正如CAR-T大牛Carl June 所说的,癌症免疫疗法这一老想法终于迎来了它的时刻。

与传统的疗法相比,肿瘤免疫疗法有着独特的特点。它是一种动态的治疗,更多的是对自身免疫系统的一种“培养和教育”,使之成为攻击肿瘤的“武器”。癌症免疫疗法之所以在这几年取得了飞跃式的进步,要归功于基础学科的发展。现在,科学家们越来越清楚肿瘤是如何发生发展的。免疫逃逸机制是肿瘤的“保护伞”,现在我们已经找到了攻击这一“保护伞”的多种方法,CAR-T疗法就是其中一种。

演讲中,杨林教授详细介绍了CAR-T技术的发展历史和现状。近几年,CAR-T治疗已经在白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、黑色瘤上观察到了可持续的临床应答。经过过去3年的“赛跑”,包括诺华、Kite、Juno在内的领头公司的CAR-T项目即将迎来关键的时刻。在未来12-18个月内,FDA有望批准第一个CAR-T产品的临床应用。

然而,值得注意的是,尽管CAR-T技术给血癌患者带来了新的希望,但用于治疗实体瘤却困难重重。报告中,杨林教授从靶点、安全性、有效性以及产业化四个方面详细解析了CAR-T细胞治疗技术在实体瘤治疗上面临的挑战。

同时,他还分享了CAR-T疗法存在的一些共性问题,包括缺乏足够的persistence、抗原逃逸导致复发、安全性低以及生产制备昂贵等,并针对这些问题提出了一些相应的改良策略。

自2010年以来,癌症免疫疗法领域已涌现出多个“选手”,包括CTLA-4单抗Yervoy、PD-1单抗Opdivo& Keytruda、PD-L1单抗Tecentriq、双特异性抗体Blinatumomab、溶瘤病毒疗法T-Vec等。杨林教授表示,未来,免疫联合疗法将是必然的发展趋势,博生吉也在开发基于CAR-NK技术的鸡尾酒联合免疫疗法,相关项目即将开展临床试验。

今年5月,受“魏则西”事件的影响,国内的细胞治疗行业经历了很大程度的“洗牌”。谈及如何借鉴美国的细胞治疗管理政策在国内进行同类产品的开发,杨林教授认为,一方面,企业必须踏踏实实做好技术研发和临床试验;另一方面,政府必须建立监管体系;此外,健康的产业链的形成也至关重要。

紧接着,杨林教授向大家介绍了FDA细胞治疗管理机构、被获批的细胞治疗相关产品,详细讲解了FDA如何审批CAR-T临床试验。最后,杨林教授强调,我们必须认识到CAR-T细胞是一种全新的、具有独特特性的活的药品,需要新思路来制定监管政策。


2、丁孚靶点研发总监栾彦:开发免疫联合疗法,要考虑什么?

第二位嘉宾是苏州丁孚靶点生物技术有限公司研发总监栾彦博士。她说,免疫疗法之所以会成为治疗肿瘤非常有效的方法,主要得益于适应性免疫系统的3个特性:多样性(Diversity)、特异性(specificity)和记忆性(memory)。

肿瘤共刺激分子分为两类,一类是抑制性受体,包括CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3等,它们的作用是抑制T细胞的功能,目前已有针对其中一些靶点的抗体获批上市,并且取得了非常好的治疗效果;另一类是激活性受体,包括CD28、OX40、CD137、CD40等,它们也参与了T细胞功能的调节,也是一类具有潜力的靶点。目前,针对一些激活性受体的药物也进入了临床研究阶段。

演讲开始部分,栾彦博士对包括Hybridoma在内的多个抗体开发平台进行了比较,重点介绍了酵母展示筛选平台。随后,她分享了丁孚靶点OX40激动剂抗体的研发进展、经验和思考。

据介绍,目前包括罗氏、GSK、辉瑞等制药巨头也在开发OX40抗体,发展较快的项目处于临床I期阶段。除了开发OX40抗体作为单药,一些临床试验也在探索这类药物与PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体的联合治疗方案。

最后,栾彦博士分享了她对免疫联合疗法的一些思考。她说:“肿瘤细胞是非常狡猾的一个群体,会把各种‘敌人’变成‘同盟’。使用单一途径的干预措施对付肿瘤肯定是不够的,因此,联合疗法已成为攻克肿瘤未来必然的发方向。”

那么,究竟应该如何联合呢?栾彦博士认为可以从5个关键词展开:1)schedule,时间的选择;2)biomarker,病人的筛选;3)personalized,个性化联合;4)toxicity,毒性控制;5)Bi-specific,设计双特异性抗体。栾彦博士解释道,一些联合治疗方案可能会为开发双特异性抗体带来重要的提示。


3、迈博斯临床前研究高级总监李振:PD-L1抗体开发经验分享

第三位演讲嘉宾是迈博斯生物医药苏州有限公司临床前研究高级总监李振,他向大家详细介绍了迈博斯的免疫耐受屏障突破技术,并分享了如何利用这一技术开发有分化特色的PD-L1抗体。

PD-1/PD-L1这对“CP”是癌症免疫疗法领域最热门的靶点,目前已有3个针对这对靶点抗体药物上市。除了早在2014年就已从FDA手中拿到“上市通行证”的两个PD-1抗体,今年5月,制药巨头罗氏的PD-L1单抗药物 Tecentriq(atezolizumab)也顺利获批,用于治疗膀胱癌(尿路上皮癌)。

据悉,Tecentriq在获批上市后的短短6周内实现了1900万美元的销售。演讲中,李振分享了迈博斯的人源化PD-L1抗体与罗氏/基因泰克、阿斯利康各自PD-L1抗体的一些对比数据。他说:“临床前研究的结果让我们看到了公司PD-L1抗体的一些前景。我们的目标是使其成为Best-In-Class的药物,但最终能否实现还是取决于临床研究的结果。”

李振还表示,过去的20年(1990-2010)可能是靶向治疗的时代,但自从免疫疗法取得成功以来,大家的目标都被这一领域吸引,相信在未来的几十年中免疫疗法领域会诞生新的突破。


圆桌讨论:如何让“免疫疗法”更好地发展?

演讲环节结束后,我们还邀请到了苏州康宁杰瑞生物科技有限公司早期研发副总监汪皛皛博士主持了圆桌讨论,让大咖们进行思想碰撞,同时与现场观众“零距离”互动。

CFDA参与细胞治疗行业监管会带来怎样的影响?TCR-T技术与CAR-T技术有何不同?联合疗法究竟应该如何联合?PD-1/PD-L1治疗中伴随诊断的必要性和限制性是怎样的?CAR-T临床试验中的患者是如何筛选的?如何通过靶点的选择在免疫治疗这一市场大战中抢得先机?

现场,大咖们就这些问题展开了踊跃分享。篇幅原因,在此,小编忍痛割爱,只选择其中一个有代表性的问题 “回放”。要想了解更多丰富内容,欢迎大家光临BioShare之后的活动现场哦。

话题:联合治疗,如何联合?

栾彦:制药巨头因为拥有雄厚的实力,在联合治疗方面更多的是采用“广撒网”的方式,对可能产生联合治疗潜力的方案都进行一些尝试,目前也有大量的临床试验在进行中。对于小型初创企业来说,对药物机制的深刻理解是确定联合治疗方案的关键。可与免疫疗法联合的疗法很多,我们公司更偏向于抗体与抗体的联合。这种开发模式不仅可以用于鉴定联合治疗方案,还可以为双特异性抗体的开发提供思路。

李振:事实上,现在大家对肿瘤的认识还是很模糊的,肿瘤微环境的个体差异还需要更多的探索。因此,有一些组合方案看上去“有一定的道理”,但最终的结果还是失败的。对于大公司而言,他们有能力在这一方面进行各种尝试。对于小公司而言,我们的机会又在哪里呢?我们的思路是,从新的适应症找突破口,开发有自己特色的药物和组合疗法,做出临床的价值,找到生存空间,占据一定的市场。

杨林:回归到肿瘤本身来讲,我认为至少可以从3个层面考虑联合治疗。第一,放疗+免疫治疗:研究已经证明,放疗能够诱导PD-L1的表达。第二,化疗/分子靶向治疗+免疫治疗:目前很清楚的一个共识是,肿瘤治疗要靠免疫治疗才能真正解决问题。合适的肿瘤抗原在免疫治疗中是不可或缺的,而肿瘤抗原的产生必须要有肿瘤细胞死亡。因此,我们可以先通过适当程度的传统疗法让部分肿瘤细胞死亡,释放出足够的肿瘤抗原,这是联合治疗非常关键的一步。第三,免疫治疗+免疫治疗:不同类型免疫疗法之间的联合也是目前的趋势之一。PD-1抗体与CTLA-4抗体的联合已经证实能够提高患者响应率。此外,CAR-T与PD-1抗体的联合也逐渐被认识到。

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