第四届中国药物基因组学学术大会暨_首届中国个体化用药—精准医学科学产业联盟大会
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TED演讲 | 他为何将充满潜力的癌症新药免费送人?

2016/08/30 来源:药明康德
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导读
我们终于可以回答这个多年来的疑问:为什么我会患癌症?And we're able, finally, to answer the question that's been so pressing for so many years: Why do I have cancer?

本文来源于药明康德微信公众号(ID:WuXiAppTecChina)。

演讲实录:

10年前我从芝加哥搬到波士顿,对癌症和化学满怀兴趣。化学是一项制造分子的科学;或者对我而言,对抗癌症的新兴药剂。对于科学与医药行业而言,波士顿好比是一个糖果店。在Cambridge你到处都能碰到研究所的学生。酒吧的名字叫做科学的奇迹。看板上写着“实验室开放”。

可以很肯定地说在这10年中,我们已经目睹了一场基因药物革命的开始。我们对现在来到诊所的病患的了解比从前任何时候都更多更详细。我们终于可以回答这个多年来的疑问:为什么我会患癌症?这信息本身也是非常令人震惊。你也许知道,这场革命只是刚刚开始,我们了解到有大约4万个独特的异变,影响超过1万个基因,其中有500个基因是引发癌症的元凶和原因。

然而相比较下,我们只有大约十来种标靶药物。癌症药物稀缺的情况也出现在我的家庭,那时我的父亲被诊断为胰腺癌。我们没有带他来到波士顿。也没有为他进行基因组测序。导致这个恶性肿瘤的原因数十年前就已明了。就是这三个蛋白质Ras,MIC和P53。这是自80年代起我们就知道的信息。即使是这样,我也不能为一位患上这种或者许多其他种由这三个癌症的诱因而发生的固体肿瘤的病人开出药方。针对Ras,MIC,P53的药并不存在。

你可能会质疑:为什么没有呢?尽管这样的答案可能令人失望,但是却是事实:太难了。由于某些原因,这些蛋白质,用行业术语来描述,就是无成药性的基因--就像一台电脑无法上网,或者不能登陆的月球。这是非常糟糕的条件。我的意思是在这些蛋白质中很难找到那个小孔,好让我们这些分子世界里的锁匠能制作出一个小巧的有机分子或者是药物。

当我在接受临床医学,血液学,肿瘤学和干细胞移植的培训时,食品药品管理局的网站上充斥着的是这些成份--砷,镇静剂,还有氮介子气的化学衍生物。现在这是21世纪。所以我想大家一定对这些药物的疗效和质量并不满意。我带着这个想法回到学校研究化学。想着或许在这开源与互动的新世界中做发现性的化学研究。在学院所有的合作性网络中,我们或许可以更快地把强力的靶向疗法带给病患者。

这是一个还在进行中的作业,我想向大家讲述一个故事,是关于一种很稀有的癌症中线癌;也是关于一个蛋白质靶点,导致癌症的无成药性的蛋白质靶点,称为BRD4;还关于一个分子,由我在Dana Farber癌症研究院的实验室开发,称为JQ1。它被我们亲切地用Jun Qi的名字来命名,他是制造出这个分子的化学家。BRD4是一个有趣的蛋白质。

你可能会好奇,癌症竭尽所能地杀死病患,它自己怎么记得自己是癌细胞?当它收起自己的基因组,分裂成2个细胞再松开,为什么它没有变成一只眼或者是一个肝脏,尽管它所拥有的基因完全可以做到这些?它仍然记得自己是癌细胞。其原因就是癌细胞就好像身体里的其他细胞,有一个小小的分子书签,一个小便条,提醒它自己「我是癌细胞,我应该继续生长。」这些便条包含它自己还有其他相同种类--被称为Bromodomains的蛋白质。我们得出了一个想法,如果我们制造一个分子,通过进入这个蛋白质底部的小口袋中,来防止这些便条黏在上面,这样也许我们就可以告诉这些癌细胞,它们不是癌。特别是那些嗜BRD4蛋白质的细胞。

我们对这个问题展开工作,研制了各式各样的成份,最终得到了这种物质叫做JQ1。我们并不是一家医药公司,所以有一些事情我们可以做,我们有这样的自由度,这是医药企业所没有的。我们开始把样本邮寄给朋友们。我自己有一个小的实验室。我们想把这个样本寄给别人来观察这个分子表现如何。我们寄了一份给英国牛津,一群才华横溢的结晶学家提供了这幅图片,帮助我们了解这个分子为何对这个蛋白质靶点如此有效。我们称之为完美的形状互补,非常紧密。

这是一种非常罕见的癌症。这个嗜BRD4的癌症。我们对从Brigham女性医院年轻的病理学家采集的样本展开研究。当我们用这个分子来对付这些细胞,我们观察到了一些非常惊人的现象。这些癌细胞,这些小小的,圆形并快速的分裂着的癌细胞长出了「 手臂 」和其他延伸。它们改变了形状。实际上,这些癌细胞正忘记了自己是癌症,并且变回了正常细胞。

这令我们感到非常兴奋。下一步就是把这个分子应用在小白鼠身上。问题是老鼠是没有这种这种癌症的。在我们进行此项研究的同时,我正在照看一个从康涅狄格州来的29岁的消防员,他患了这种无药可医的癌症,几乎已处在生命的终点。这个BRD4成瘾的癌症在他左边的肺部生长,在他的胸腔处有一个导管抽取碎屑。每一次护理换班,这些物质都会被清理掉。因此我们接触这位病患,询问他是否愿意与我们合作。能不能从他胸口的导管中获得这珍贵而稀有的癌症物质。然后运送到我们的实验室植入小白鼠体内,使用一种试验药物来做一个临床试验。因为在人身上这样做的话这是非法的。他答应了我们。在Lurie家庭中心的动物照影部门,我的同事Andrew Kung连培养皿都不需要使用就成功地在小白鼠身上培育出了这种癌症。

这边有一幅对小白鼠做的阳电子扫描,我们称为petPET(pet意为‘宠物’)。这癌症在小动物的后肢这边生长出红色的一大块。在使用我们研制的成份处理过后,这种对「糖」的嗜好,这种快速的生长,逐渐消失。而在右边的小动物,大家可以看到癌细胞对此产生反应。我们已经在四只小白鼠身上进行了这种疾病的临床测试。每次都得到相同的结果。使用这种药物的小白鼠存活了下来,没有使用此药物的则很快就死亡了。

我们就开始猜想,这种情况下如果是一家医药公司会怎么做?他们大概会将这个发现列为机密,直到把这种试验药物做成一种热销的药品。我们反其道而行,发表了一篇论文。在最早的样品阶段讲述这个发现。我们公布了这个分子的化学名称,按规定通常这都应该属于机密。我们告诉人们怎么制造它。也附上了我们的电邮,如果有人写信给我们,我们可以免费赠送一份分子的样本。基本上我们是在为自己的实验室尝试创造一个竞争激烈的环境。不幸的是,我们成功地做到了。

自去年12月以来我们与美国40所实验室分享了这个分子。还有欧洲的30家许多药厂也参与进来研究这种罕见的癌症。令人欣慰的是,这个课题已经在行业里变得热门起来。从收到我们发送的分子的其他实验室得来的反馈,给我们带来了一些我们原先并没有的认知。使用这种分子治理的血癌细胞变回了普通的白细胞。有多重骨髓瘤的老鼠,一种生长在骨髓中无药可医的恶性肿瘤,对这种药物的治疗产生了极大的反应。你可能知道脂肪细胞也有记忆,很高兴可以亲身为你们说明。实际上这个分子能防止脂肪干细胞记住如何制造脂肪。即使给予小白鼠高脂肪的饮食,好像在芝加哥的人们那样,它也没有产生脂肪肝。脂肪肝是一个重大的医疗课题。

这研究向我们展示的是——不仅是我的实验室,还有我们的研究所,哈佛医学院,我们在学术界有独特的医药开发资源。我们的实验中心或许已经科学地测试了比其他任何地方更多的抗癌分子,从来没有自己制造药物。因为所有这些提到的理由,我们觉得这对学术中心来讲是一个非常好的机会,来参与到这最早期的充满挑战与创造性的样品药物开发阶段。

然后呢?我们有了这个分子,但它还不是一片药丸。不能口服。我们需要解决这点,以便向病患提供。实验室里的所有人,特别是在与病患者们有过交流后,都觉得自己有义务来提供一种以这个分子为主要成份的药品。在这里我不得不说我们有需要获得你们的帮助与意见,以及合作性的参与。与药品公司不同的是,我们没有一个生产流水线。我们没有一只销售军团来告诉我们如何针对其他产品来定位这药物。我们所有的是学术界的自由度与能干,积极,热情,最好也能得到投资的人来一起努力将这些分子推向诊所。同时保留我们与全世界分享样品的能力。

很快这个分子将离开我们进入到一个小的新创办的公司叫做Tensha Therapeutics。这是从我们这药物开发过程中得到的第四个分子。一种治疗皮肤上的淋巴瘤的局部用药。还有一种是口服治疗多重骨髓瘤,会在今年7月送达病床边进行第一次临床试验。对我们来说是一个重大的令人激动的里程碑。我想为大家留下两个构想。第一个是这个研究特别之处在于,与科技相比其中的策略更重要--对我们来说这是一个社会试验,这个试验可以进行,如果我们在化学研究发现的最初阶段保持开放和诚信,我们的这成分的化学名称一系列的字母和数字符号和括孤号都可以用简讯发送,或者在全世界范围发布,这些是我们最需要从医药公司得到的,是些关于这些早期试验药物是如何生效的信息。然而它们在很大程度上仍然被列为机密。我们努力尝试应用两个非常成功的计算机科学行业的原则,就是开源和群力来快速,负责地加快向癌症病人提供标靶疗法的速度。

这个商业模式需要所有人的参与。这项研究是由公众和基金会集资。我在波士顿所学到的一件事是人们愿意为战胜癌做出任何努力,我很欣赏这热情。骑单车跨越全州,在河流中穿行。我从来没有在任何地方看见对癌症研究这样特别的支援。所以我想感谢大家的参与和合作以及对我们的理念所持有的信心。


▲本期讲者Jay Bradner博士当时是哈佛大学与丹纳 法布尔癌症中心的一名教授,致力于提供创新癌症疗法。如今的Bradner博士是诺华生物医学研究中心掌门。

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