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博生吉董事长杨林: CAR-T治疗实体肿瘤遭遇困境,CAR-NK或将是破解之道

2016/06/21 来源:火石创造/苗先锋
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导读
在“魏则西”事件后的国内第一场细胞治疗大会上,博生吉(苏州)有限公司董事长杨林详细剖析了CAR-T在实体肿瘤治疗上面临的挑战以及CAR-NK技术的进展。


供稿:苗先锋;审稿:潘志华;编辑:张莹

火石创造:firestone-link

洞悉全球医健创新创业实践

国内,卫计委“一刀切”叫停细胞疗法的临床应用;而在国外,FDA有望在未来18个月内正式批准第一个CAR-T的临床应用产品。

从最新实验数据来看,之前被业界看好的诺华可能被Kite和JUNO反超,Kite有望荣升榜首。


无论谁领跑全球,CD19-CAR-T治疗血液肿瘤都成功在即,然而,实体瘤的情况又是怎样?

中美肿瘤流行病学对比分析

据统计,2015年中国癌症新发人数约429.2万,死亡人数281.4万,平均五年生存率仅36.9%。而美国癌症患者的五年生存率超过80%,欧洲和日本也都超过65%。

同时,中国癌症图谱也与西方国家迥异,最常见的为肺癌、胃癌、肝癌、食管癌,这四种癌症占到中国癌症患者总数的57%,而美国仅为18%。

所以,国人对于CAR-T在实体瘤方面取得突破的期盼更为迫切,新一代实体肿瘤的治疗技术在国内是刚性需求。

CAR-T在实体瘤方面仍未有质的突破

回顾近二十年实体瘤治疗技术的发展:

• 1990年前,治疗技术基本以放化疗为主;

• 1990到2010年,小分子靶向药开始成熟;

• 从2010年起,免疫治疗开始崭露头角。

虽然目前以CAR-T为代表的细胞免疫治疗技术在血液瘤方面已经接近成功,但是在实体瘤治疗方面还面临着巨大的挑战,主要为靶点、安全性、有效性、产业化四大方面的挑战。

CAR-T治疗实体瘤面临的挑战

靶点

目前CAR-T治疗实体瘤的已知靶点主要有21个,但是从已注册临床试验的数据来看,CAR-T的治疗效果并不理想。其中最普遍的问题是CAR-T治疗带来的副反应——脱靶效应,也就是说正常细胞会表达肿瘤相关抗原(TAA),从而发生排斥反应。

2010年,首例CAR-T治疗致死患者就是HER-2-CAR-T攻击肺部正常内皮细胞所致;脱靶效应会导致体内药物难以达到最佳有效剂量。


哪些方法可以尝试解决脱靶效应的问题呢?

1. 单链抗体(ScFv)的亲和力是关键

2. 抗原高级修饰是突破口

CAR-T治疗实体瘤面临的挑战

安全性

关于CAR-T自身的安全性,多个研究机构做了大量尝试,目前CAR-T治疗实体瘤的安全性解决方案主要有以下三种:

1. 自杀基因模式


2. CAR-RNA电转模式


3. 受体激活模式


CAR-T治疗实体瘤面临的挑战

有效性

关于CAR-T治疗实体瘤的有效性,目前学术界公认的难点包括血管、淋巴结、肿瘤微环境等方面。


以血管为例,T细胞如何穿过血管壁,并成功归巢到前哨淋巴结和肿瘤组织,取决于T细胞表达的选择素、整合素、趋化因子等与血管内皮表达的配体的相互作用。

肿瘤微环境(TME)也存在多种抑制信号,抑制效应T细胞的作用。目前这一类问题还无法得到很好的解决。


此外,CAR-T在临床治疗中还有一个突出的问题,就是缺乏足够的persistence(持续性)。虽然ALL临床研究显示,>90%的患者可以获得CR(有效缓解),但是许多患者1年内就会出现复发。

• Novartis的CTL019临床试验中已发现PR(部分缓解)患者会在6-12个月内转为PD(病变进展);

• Kite的Zuma-1 KTE-C19临床试验中,发现有CR患者在三个月内复发。


目前关于改良CAR的设计也有很多新的尝试:

• CD28 vs. 4-1BB ?(morepotent activator of T cells vs longer cellpersistence)

• 其他共刺激信号分子ICOS、CD40、MyD88 ?

• 二代CAR vs. 三代CAR?

• 逆转录病毒 vs. 慢病毒?(逆转录病毒-基因沉默,慢病毒-更好的persistence)

• 睡美人系统?(更安全、无CRS?临床试验采用肿瘤负荷低的患者?期待4-1BB)

CAR-T治疗实体瘤面临的挑战

产业化

困扰CAR-T发展的终极问题可能还是如何产业化。复杂的制备工艺和高昂的生产成本是CAR-T商业化的最大障碍。CAR-T细胞可以冷冻运输,但制备流程更为复杂。

诺华开展的CTL019:r/r B-NHL试验中,43例患者中有6例的CTL019制备失败。儿童ALL患者CTL019制备的失败率更高。制备的复杂和困难引起了监管层的担忧,因此制约了CAR-T的产业化发展。

所以,通用异体CAR技术的发展可能是产业化道路上非常重要的一环。目前在这一块最为领先的是Cellectis的TALEN技术,已进行了两例临床试验。


综上,虽然CAR-T在实体瘤治疗领域虽然还面临严重的困难,路漫道远,但是相关研究不能放弃或停止。未来,实体瘤的治疗也不可能只依靠CAR-T获得完美的解决方案,实体瘤的联合免疫治疗必然是发展方向。

CAR-NK是联合免疫治疗不错的选择,在目前已被证实的7种NK细胞系中,NK-92已获得FDA批准进入临床试验。

CAR-NK的优点:

• 绝大多数接受治疗的患者并没有对NK-92细胞产生排斥,表现出很好的临床安全性。

• NK细胞不表达KIRs(杀伤细胞免疫球蛋白样受体),处于组成型激活状态,容易安装各种CAR;

• 具有细胞毒能力强、经济、off-the-self(现成的)、容易规模化制备的特点,其产业化之路可能比CAR-T更为顺畅。

火视观点

• 纵观本次细胞治疗国际研讨会,学者们一致认为,肿瘤的治疗过程非常复杂,想让人类远离癌症的困扰,紧靠单个的CAR-T或者CAR-NK细胞治疗远远不够。肿瘤的多方案联合治疗将成为未来趋势。

• 此外,肿瘤的转移机制等尚不清楚,肿瘤的精准治疗仍然存在许多学术空白,仍需学术界的继续努力。

• 在本次会议上,我们欣喜的看到国内的细胞学术界越来越重视科研成果的临床转化。大家已开始关注科研成果在临床应用的效果,甚至在产业标准化方面做了许多探索和尝试,这无疑将促进国内生物治疗产业的整体发展。

• 目前亟须监管部门制定更为科学健康的管理政策。

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