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阎海:精准医疗技术平台及发展趋势

2016/04/29 来源:广东医谷
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导读
2016年3月31日,由广东医谷联合分享投资、中创产业研究院、冠昊健康科技园和巴斯特会展共同主办的首届中国医疗产业高峰论坛顺利举行。美国杜克大学卓越教授、泛生子首席科学家阎海在论坛上就〖精准医疗技术平台及发展趋势〗这一主题做了分享报告。

未来,治愈肿瘤不是靠药的发明和创造,最重要还是要早期发现肿瘤的存在,用最简单而精准的方法进行治疗。


△阎海 美国杜克大学卓越教授,

泛生子首席科学家

以下是正文:

很高兴能在阳春三月来到美丽的广州,也非常荣幸受到舒院长和组委会的邀请,与各位领导及专家分享我们在癌症基因组学、包括相关技术在未来趋势上的一些认识。

我学医出身,在美国读书,并在大学做了13年教授,之后收到几位朋友邀约:到中国来,把你的科研技术好好利用一下。所以,我们开创了泛生子基因——一家总部位于北京,在美国、上海、杭州也有分公司的致力于癌症精确诊疗的企业。

三年的创业,给了我很多启示,令我对癌症基因组学,以及医疗产业,都有了新的认识,在我以前科学家、医生的思维上,有了对产业更深的理解和感触。今天特别荣幸,可以与在座这么多的投资专家、医学专家、企业家,分享我的个人体会。


今天主要讲精准医疗技术平台及发展趋势。我技术出身,现在常谈论的二代测序、数字化PCR、癌症遗传等,我也有20年的实践经历。数字化PCR的初始概念、二代测序如何应用于癌症诊疗领域、最早几篇最具国际影响力的论文,我们很早均有参与或领导,我对这些技术也一直是情有独钟。

之前姜老师把精准医学的大框架讲解的很清晰了,我现在主要从技术层面进行一些讲解。怎么样对精准医疗进行应用,技术在精准医疗中,起到怎样重要的作用?为什么技术会创造出伟大的革新?稍后我们会分享三个关于技术的故事,都是通过小技术做大事的案例,希望与大家分享,如何运用技术获得成功的?未来怎样通过技术革新、技术应用为精准医学的发展推波助澜?

关于精准医疗的概念,听完刚才廖新波老师的演讲后,我有了更深刻的理解。我们每个人看病,都想寻求一位优秀医生的帮助,比如说得了淋巴瘤的患者,都特别想找姜文奇老师诊治,但是病人有很多,不可能每个人都找姜老师看病。


那么未来,我们怎样让每个病人都能得到最好的医疗服务?这就需要精准医学的帮助。成千上万的病人,有的人得淋巴瘤,有的人得脑癌,如果每位患者都想到最好的大医院寻求最好的医生治疗,肯定是不现实的。即便是寻找到最优秀的医生,也不可能每次都能为每位病人提供最佳治疗方案。

那么,未来能不能通过数据的积载、经验的积累,创造出一些机器人,为每一位病人提供最客观、量身定制的治疗方案?这样的愿望能不能实现?现在,确实是一个好时机。为什么前两天李世石被AlphaGo打得一塌糊涂?这其实说明了数据的力量,说明算法、数据的收集,能对我们的生活带来怎样的巨大变化。我们的医学,也很幸运的碰到这么一个好的时机,大数据的积载、经验的积累,可以为医学带来突破的绝佳时机。

精准医学是怎么来的?我讲一个故事。


AACR每年会给每个大的癌症研究团队颁发一个奖项。在2014年AACR大会上,我和我的脑胶质瘤研究团队,获得了AACR的团队贡献奖,获奖仪式上,有一个小女孩Elana Simon,她12岁时被诊断出罕见的癌症——纤维板层样肝细胞癌。她的爸爸是洛克菲勒医科大学的生化系主任,她跟他爸爸说:你要帮我把这个病研究清楚,每年美国有200个小孩子会得这个类型的肿瘤,我希望能通过这个研究给未来孩子们提供帮助,治好他们的病。

爸爸很爱女儿, 自此,女儿开始进入爸爸的实验室,进行艰苦的科研工作。但是这类疾病案例太少,每年只有200例左右,研究难度很大。她爸爸给美国所有医生打电话,只要任何医生有得纤维瘤病人的资料,就让他们把病人样本寄过来。对这些样本测序后,发现尽管样本量只有15人,但是数据显示出惊人的一致性:通过基因组分析发现,每一个病人的肿瘤基因发生了一个同样的融合基因突变。


这篇文章发表在2014的《Science》上。Elana作为文章共同第一作者,获AACR颁发的青年科学家奖。奥巴马当年接见了这个小女孩,也因为这件事觉得非常感动,未来,我们也确实能通过这个基因组技术,帮助到很多很多像Elana一样的患者。

这个小女孩获奖时才16岁,刚刚高中毕业,她的哥哥是大学二年级学生。他们两个孩子都很有志气,发誓要把毕生精力投入这一类型的基因研究,虽然每年只有200位同类型病人,但是他们专门成立了公司来做此类疾病的诊断和药物研发。

当你有最好的科学技术,非常明确的产品时,你可以把很多很好的科学家聚拢在一起做研发。之后这个团队不仅研究这种疾病,还做很多相似罕见疾病的研究、包括治疗、药品。这个小女孩16岁开始创业,自己得病、自己发现、自己创业、自己找新药,是非常有志气、值得我们敬佩的一个孩子。


奥巴马在2015年提出了精准医学。为什么现在精准医学这么火?尤其是在基因组群,各个组群。

我们现在处于一个数据爆炸的时代。刚刚廖老师讲到要医生团队帮助病人,什么意思,就是我们要用最好的科学知识、最好的对疾病的理解、最好的医疗手段,为特殊病人服务,那么我们怎么做,必须要有各种各样的数据支持,需要临床的、基因组学等等客观数据,去衡量、判断病人到底得的是什么细致类型的疾病,再为每一位病人提出最佳的方案。

下面我举几个脑胶质瘤和Lynch故事的例子,来讲一讲基因组学在癌症诊断治疗的应用。

我做了十几年脑胶质瘤研究,脑胶肿瘤是最恶性的疾病,手术不可能将它完全切掉,因为脑胶肿瘤长得像树根一样,还会不断复发。美国在脑胶肿瘤上做了一千多个临床试验,但在过去的十年间,美国FDA只批了其中两种药,为什么?我们对这个疾病了解太少。


这种胶质瘤我们病理学家在显微镜下看,可以分成两种不同类型,少突胶质瘤和星型胶质瘤,也有一些是混合的,两种不同性质都存在,此时,对于病例学家来讲,在显微镜下看到的不一定准确,很多时候很难做出准确的诊断,比如几年前,4位优秀的病理学家一起来看病理片子,它们之间的吻合度只有50%,每个人都有自己的道理,不能给到病人准确的诊断。造成这种现象的最重要原因是什么呢?


比如原发和继发恶性胶质肿瘤,在显微镜下它们长得一模一样,可是在临床上是完全不同的疾病,原发恶性胶质肿瘤病人平均年龄62岁、继发恶性胶质肿瘤病人平均年龄45岁。而且病人生存期差距很大,情况也完全不一样,但是病理学家在显微镜下看到的不够清楚,所以我们必须寻找临床中,最为客观和准确的衡量标准,对这种疾病进行判断。

现在我们去寻找临床相关的生物标记物:第一,它可以帮助我们做精确诊断,第二,未来它可以帮助我们做个性化治疗。最重要的是,我们可以对疾病进行深入了解,洞察到底是哪些基因的变化导致了肿瘤的变化。

过去8年间,有几篇关于胶质瘤生物标记物的文章,其中最为重要的四篇,诞生于我们的实验室,这些文章具有很重要的临床价值。2009年,我们发现IDH1/2基因,是关于胶质瘤诊断、胶质瘤手术方案的具有颠覆意义的文章,这篇文章在短短6年内,被引用超过2000次,文章发表在《新英格兰医学杂志》,并被《Nature》评为21世纪癌症领域最重要的发现。2013年,我们发现TERT启动子突变是多种常见肿瘤的关键驱动因素,找到了IDH1/2之后脑肿瘤分子分型的又一最重要依据。


新一版世界卫生组织神经系统分型指南,采用IDH1分子分型,此后也都是按IDH的变化来做诊断治疗和分析。

除了IDH,我们同时还发现另外一个基因TERT。我们传统的病理分型可以分成4型,但是我们用两个简单的IDH和TERT突变,就把这4种病分得清清楚楚。

我们,2008年,有4位科学家立刻成立了公司Agios,专门做针对IDH突变的药物,因为所有病人IDH的突变都在同一个酶的位点,是非常好的小分子靶点。Agios公司成立的5年之内,把小分子做好,然后做白血病的临床研究, 结果非常振奋人心。2013年,该公司在纳斯达克上市,短短5年内就成为了上市公司。

刚才姜老师提到,肿瘤诊疗从传统的手术放疗、化疗,进入现在的小分子药,下一步的计划是什么?未来,肿瘤诊疗一定是免疫治疗加上多种组合治疗。比如,IDH1就是一个非常好的免疫治疗靶点。

刚刚讲到IDH1的一个点,但是在脑胶质瘤里面有很多很多的基因变化。以前我们用的是单基因测序,现在使用的二代测序技术是高通量测序技术(High-throughput Sequencing Technology),敏感度、精确度更高。肿瘤里面有两种基因,一种叫抑癌基因,一种叫原癌基因,抑癌基因和原癌基因加起来有200个左右。 现在用药和临床有关系的基因,不到100个,所以现在临床早期,大家都是觉得测得越多越好,然而,在很多情况下,测得越多也不见得能给病人带来更的信息,有些时候还是需要精准的测序。我们做了个88个基因分析,包括基因的突变分析、基因重排、基因拷贝数变化,可以在临床学上很明确地去应用。


举个例子,我们给一个病人做胶质瘤在临床上的5项检测,一测就知道她的肿瘤是星型还是少突胶质瘤,知道她还能存活的时间。当然做这个需要有之前几千个病人的大数据积累,基因能够告诉你什么是正确的。


去年,美国前总统JimmyCarter在使用PD-1抗体药物Keytruda之后,此前在他大脑中出现的黑色素瘤(melanoma)消失了。Carter奇迹般的康复,肿瘤免疫治疗PD-1/PD-L1抗体作为抗癌药非常神奇。但不是每个人对PD-1/PD-L1抗体都有反应,谁对PD-1/PD-L1有反应要从基因上进行分析。


我导师BertVogelstein的实验室,将PD-1的药用于结直肠癌的研究。研究发现mismatch repair的状态可以区分PD-1抑制剂的疗效。其中错配修复完整型的结直肠癌组中,基本没有CEA水平下降者;错配修复缺陷型结直肠癌组中,70%的患者在治疗后CEA水平大幅下降;错配修复缺陷型的其他癌症组中,75%的患者生物标志物包括CEA、CA19-9或CA-125水平下降超过70%。

这告诉我们什么呢?更多体细胞突变,预示更好的PD-1疗效,这个在黑色素肿瘤里也一样。为什么选用黑色素瘤做PD-1的研究,是因为基因变化数越高,肿瘤内所谓的肿瘤抗原越多,T细胞攻击的靶向越多,PD-1就能起作用。未来的免疫治疗一定会带来坚实的基础。

不是所有癌症都是遗传的,只有10%的癌症是有所谓的家族史。现在大家都在说,我要做大健康风险评估,要去做检测。但是现在的检测里面还存在很多的问题,比如说数据记载积累不够,比如美国一家公司,做了10多年,才能够知道测完后哪个位点的变化和哪种病有关系。我们现有的数据是不够的,要做这种大健康、对癌症基因的筛查,需要一些集中的关注点,才能把这个事情做起来。下面通过一个故事告诉大家为什么。


G.He家族的创始人共育有10个孩子,其中6人死于癌症。其本人也于1856年死于癌症,享年60岁。到第三代,他们有了70位后裔,其中33位罹患不同类型的癌症,包括宫颈癌、胃癌、直肠癌。Dr. Warthin把这件事记录了下来。

这个故事延续了100多年,都没有找到答案,这个家族也繁衍到欧洲各地。一直到九十年代,我的导师和大家一起发现了胃癌、直肠癌的变化,它的突变导致DNA的不稳定,相关的遗传基因包括hMLH1、hMSH2等等。

但是这个家族的易感基因一直都没有找到。直到2000年,我发明一个新的技术,这个技术可以把每个人里面爸爸妈妈的染色体分开、单独检测,敏感度从以前的50%提高到100%。正是由于这个新的发现,也发现了G.He家族的易感基因。所以要做基因检测,技术是关键。

现在已知的癌症与遗传有关的比如说胃癌、乳腺癌,它们的一些癌症变化都已经清楚了,但是中国做这方面的数据还是不完整的,需要有志于做精准癌症基因组学的同事们一起来联合做出这样的数据,支撑未来的精准医学。

我们做了101个癌症遗传基因的筛查和基因突变的分析。


有这样一个案例,有一个家族到第五代孩子,3岁到9岁,50%都死于恶性胶质瘤,这个家族和村庄都是这样。我们通过基因测序,马上找到了这个突变的基因PMS2。没有这个基因纯合突变的孩子生下来会相对健康。这个故事告诉大家,癌症基因检测给我们人类带来多少的福音, 避免很多悲剧的一再发生。


另外一个技术,是刚才讲到的无创循环肿瘤DNA检测,它的优点在于能进行早期筛查,给无法手术的患者进行药物匹配,能监控治疗的疗效与癌症的复发,能监测抗药基因。二代测序衍生出的很多技术都可以去做液体活检。


监测ctDNA中的肿瘤标志基因可预先发现耐药突变,如果发现用完药过了几个月以后,开始出现KRAS,会造成对EGFR耐药,我们可以通过血浆检测随时跟踪检测肿瘤标志基因,预先发现耐药突变。

为什么早期筛查是可以应用的?举个例子,结直肠癌的这个研究是我的导师毕生的心血,他研究出结直肠癌的变化过程,不同阶段有不同的基因变化,在不同位置、同个时间点发生。

结直肠癌可以通过早期发现而治愈,可治愈期有27年,在这段时间里是最合适的治疗时期。当你60岁得癌症,其实30岁的时候,可能已经种下肿瘤的种子,但是当肿瘤到了最后三年,转移了,就不能治愈了。前面有27年的窗口期,我们都可以通过检测告诉你,你里面有没有这个肿瘤的存在,可以通过早期发现,进行早期治疗。

未来,治愈肿瘤不是靠药的发明和创造,最重要还是要早期发现肿瘤的存在,用最简单而精准的方法进行治疗。

我最终想告诉大家,现在是精准医学一个最好的时期,美国已有十几家做基因测序的公司,中国可能有更多公司在做这个工作。基因是现在的大热门,基因测序是其中一个手段,是医学的辅助手段之一,未来它将非常有效。而这个手段未来能否在临床应用,需要我们做大数据的积累、药物的干涉、基因的分型、病人的愈后反应等等,通过临床实验、通过几年的数据收集,才能看到效果。

谢谢大家!

正文为阎海于论坛上演讲的内容,正文图片截取自阎海演讲PPT,其版权归原作者所有。

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