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对话全球首个“合成细胞”科学家:“合成基因组学”的未来在哪里?

2016/03/17 来源:生物探索
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导读
基因组学的发展也会遵循摩尔定律吗?近日,生物技术出版业全球第一的杂志GEN近日采访了集企业家和科学家光环于一身的“大牛”——J. Craig Venter博士,向读者阐述了合成基因组学的未来途径。

J. Craig Venter博士

J. Craig Venter博士被誉为是21世纪最顶尖的科学家之一,其主要贡献在于基因组学的研究。除了一些科学上的重要头衔,他还是一位企业家,是克莱格•凡特研究所(J. Craig Venter Institute,JCVI)的创始人、总裁兼CEO。JCVI是一个非盈利性、主要致力于人类、微生物、植物、合成物及环境基因组学研究组织,并致力于探索基因组学的社会学和伦理学问题。

此外,Venter博士还是美国合成基因组学公司(Synthetic Genomics,SGI)繁荣联合创始人、执行总裁和首席科学家;人类长寿公司(Human Longevity)的联合创始人、执行总裁和CEO。

近日,生物技术出版业全球第一的杂志GEN(Genetic Engineering & Biotechnology News,基因工程与生物技术新闻)采访了这位集企业家和科学家光环于一身的“大牛”。

记者:Venter博士博士,您一直走在基因组学、合成基因组学、合成生物学的研究前沿。能否介绍下您在合成生物学/合成基因组学的主要研究项目?

Venter博士:JCVI研究所的合成生物学项目始于1995年,在当时我们团队进行了首个全基因组的测序。同年,第二个全基因组测序是北卡罗来纳大学的Clyde Hutchinson团队与我们合作测出来的,也是史上最小的生物——生殖支原体(Mycloplasma genitalium)的基因组测序。这个项目使得Clyde教授、我的同事Hamilton Smith与我开始关注于比较基因组学的概念,并激发我们探索世界上可能存在的最原始和最简单的基因组的序列。这是合成基因组学领域发展的起点,我们认为要回答这个问题的唯一方法是合成一个包含所有必需基因的染色体,并用它来创建一个新的生命形式。

全球首个“合成细胞”

然而,这个想法花了近20年才得以实现。2010年,我们成功制造出全球首个“合成细胞”,一种称为丝状支原体的细菌——丝状支原体JCVI - syn1.0(Mycoplasma mycoides),它是第一个拥有以染色体编码为网址的生物体。《科学》杂志报道了这项研究后,许多独立科学家和哲学家认为这是一个标志性突破。尽管JCVI - syn1.0基于预先存在的物种存在许多显著变化,但这让我们向创造和构建新生物的目标更加接近。

目前JCVI研究所的工作主要来自于合成基因组学公司(SGI)的项目,后者是从研究所剥离的子公司,并与SGI的Dan Gibson团队合作,一直以从电脑上的草图来构造新物种为首要目标。不过在合成细胞的最终设计稿中,超过10%的基因对生命至关重要但具体功能尚不清楚。这在一定程度限制了合成基因组学方面能做些什么。

在我们看来,合成基因组学是首先真正设计生物学进程和基因组,然后是从零开始构建目标物的化学性质,最后基于过去经验不断改善这个过程。然而,由于我们尚未清楚所有基因的功能,即使是最小的生物也不能基于第一原理设计,挑战远大于我们最初的想法。因此,很多人担忧我们的设计生物会出现超级漏洞(super-bugs)、超级物质(super-organisms)甚至是超级物种(super-species)是有道理的。事实证明,就是合成不到500个基因都非常困难,更不用说在更复杂的层面。

记者:面对这些新的挑战,您如何推进现在的合成基因组计划?

Venter博士:我们利用了大量的计算机隐喻,并用以整理基因组碎片的过程。20亿年的进化并没有高度有序,事实上,他们一直很乱。我们所测出的基因组几乎没有“有序序列”,譬如一些复制起点必须受人为控制。虽然人们一直认为物种的进化会使基因功能更加有序,事实上受进化作用的主导,使得基因功能相当紊乱。

这类似于当电脑长时间无组织性、信息存储随意的高度运行后,它将很难正常工作。这个时候,倘若你运行一个可以整理硬盘和碎片组织文件的软件,你的电脑将会好很多。在基因组学领域也一样,我们正在通过重建染色体和链接相关基因的形式来整理基因碎片:例如将所有与糖酵解相关的基因分组到同一个盒子里,将与细胞分裂相关的基因分组到另一个盒子里。通过这种方式,未来的物种设计至少可以以这些“盒子”为起点。此外我想,我们还必须构建一个基因未知功能的“盒子”,直到它们的功能被破解。

我们认为主要通过直接设计的新“功能细胞”将成为一个巨大的实验工具。因此我们考虑创办一个公开竞赛,为设计出进化功能最好的细胞作者颁发奖品。自我复制的细胞代表早期、相对原始细胞生活的形式。如果我们添加基因和复杂的功能,我们可将细胞转换成更复杂的有机体。

在研究期间,我写了一本书,叫做《Life at the Speed of Light》,书中阐述了从19世纪到20世纪初的研究者的观点。其中一位法国研究者曾说:本质上,给我一个基本的原生质(protoplasm),我将能够再现所有的生命。那个时候,他们并不清楚protoplasm里包括什么,他们不知道DNA是什么,也不知道构成蛋白质的分子里面包含了生命的基石。现在我们可以在超级工作台上来模拟进化的过程,并作为一个非常有用的学习工具。

记者:请谈谈您在合成生物学领域的项目进展和这一领域的发展方向?

Venter博士:我认为合成生物学或多或少重新定义了“分子生物学”领域,以及“系统生物学”可以看做是更加现代化的“生理学”。虽然现在人们做的事情和过去差不多,但是内心的想法与过去相比大不相同。有些人一直在做着基础分子生物学的工作,现在却声称他们正在做合成生物学的工作,毕竟他们可选的方向太多。尤其是随着CRISPR系统的发现,使得我们在构建物种方面的速度远远超过采取直接合成的方法。我认为将CRISPR技术与合成生物学相结合,产生的影响将是相当惊人的。

Synthetic Genomics与United Therapeutics合作的一个重要项目就是通过改写猪的基因,使得猪的器官可以代替人类器官进行器官移植,这些器官包括心、肺、肾脏和肝脏。这项技术类似于早期的单克隆抗体技术,后者是对小鼠体内的单克隆抗体进行人源化;而前者则是对猪的器官进行人类基因的修饰。毫无疑问,进行同种异体移植产生的排斥变化要复杂得多,但我们从设计阶段开始,已经取得了部分成功。

目前我们已经创建了一个全新的高度准确的猪基因组“盒子”,里面携带所有功能清晰的基因,并正在进行系统地改变猪的基因组。在猪的基因组里,我们可能进行基因修饰,也可能加入新的合成物质,还可能加入一个“着陆台(landing pad)”。而对部分人来说,当在猪和人的基因中只需要轻微的编辑时,就可以使用CRISPR系统进行编辑,并将猪的基因序列转换为一个人类的基因序列。

SGI公司的Dan Gibson教授在“用猪的器官代替人类器官”项目的早期做出了重大突破,当时他把几种不同过程使用的不同种类的酶放在同一温度的试管中,这被称作是“Gibson组装”。作为一种简单的等温一步拼接法,“Gibson组装”只需一种master mix(含有三种酶)和大约一小时的孵育,现在该过程已经可以通过机器人来控制了。此外,SGI有一款叫做BioXp™的仪器,是一款自动化的DNA组装机器人,可以将需要用寡核苷酸或其亚群来构建成更大的结构体。这个商用仪器目前已经被几个实验室使用。总而言之,如果我们不能够编辑大量的DNA片段,那么这个合成生物学也不会有更大的发展。

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