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【现场报告】韩为东教授“谈”CAR-NK、TCR-T & CAR-T现状和产业化!

2016/03/12 来源:生物探索
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导读
韩为东教授总结道,目前基因修饰免疫细胞治疗技术还处在从实验室向临床跨越的阶段,离真正的产业化还有很大的困难。要想真正实现产业化和标准化,需要闭环式系统的建立,使之不过度依赖于人,实现可重复性。


2月27日,在易贸生物产业大会上,解放军总医院分子免疫学研究室主任韩为东教授发表了题为《基因修饰免疫细胞的抗肿瘤临床转化及产业化前景》的主题报告。

人体中有很多类型的免疫细胞,包括T细胞、NK细胞等。据韩为东教授介绍,这两种细胞对抗肿瘤的激活途径完全不同,但是激活后产生的效能和效应却是相同的,即形成接触依赖性,与肿瘤细胞接触后激活,释放一些酶溶解肿瘤细胞。

早在20世纪80年代中期,LAK细胞(Autologous Lymphokine-Activated Killer)就被用于治疗转移性癌症患者,这也是最早期的过继免疫疗法。NK细胞和T淋巴细胞共同参与了第一代过继免疫细胞疗法(Adoptive immune cell therapy)。然而,尽管最初的过继细胞疗法有一定的疗效,但究竟是如何产生效能的却很不清晰,基因修饰赋予了这些免疫细胞疗法特殊的“使命”。


基因修饰免疫细胞的五大方向

那么,究竟修饰什么,从哪些角度进行修饰呢?韩为东教授表示,首先,我们可以考虑选择什么样的靶进行修饰,让T细胞/NK细胞去攻击肿瘤的哪个部位;第二,过继免疫细胞往往是通过静脉输入,但是输入的细胞能否到达肿瘤部位依然是一个问题,尤其在实体瘤方面,因此也可以从这一角度考虑修饰;除此之外,还可以从治疗的持久性、活性、安全性等方面进行修饰。

CAR-NK vs CAR-T,是否真的有优势?

近阶段,越来越多的报道中将CAR-NK技术与CAR-T进行比较,那么是否CAR-NK技术真的有优势呢?据韩为东教授介绍,2014年4月,发表在《Oncolmmunology》上的一篇文章对两者采集、制备、扩增、转导、毒性机制、副作用、临床结果等方面进行了比较。具体如下表:

点击图片查看大图

韩教授说,目前,他们检索到的CAR-NK相关的临床试验主要有两个(见下图),其中一个已完成但是没有见到相关的报告,另一个试验在新加坡进行,目前还在招募中。

T细胞修饰:TCR-T & CAR-T

CAR-T/TCR-T,就是把识别肿瘤细胞特异靶点的功能基因(源于抗体叫 CAR-T,源于 T 细胞受体叫 TCR-T)通过基因工程方法(改造患者的 T 淋巴细胞,让T细胞能够识别肿瘤细胞,成为肿瘤特异性T细胞用于肿瘤治疗。近日,发表在《自然医学》上的一篇文章介绍,自1994年以来,在美国,至少有148个关于基因工程TCRs或CARs治疗癌症的临床试验启动。

TCR-T

据韩为东教授介绍,目前有很多与TCR-T相关的临床试验,涉及的癌症类型包括黑色素瘤、肉瘤、甲状腺癌等,但比较成功和安全的非常少。值得注意的是,TCR-T产生的毒副反应是料所未及的,那么如何对TCR-T进行优化推进技术发展呢?韩为东教授总结了以下4点:

1.抗原的选择:临床结果表明,通常oncofetal抗原比过表达的self/tumor抗原要更安全;

2.鉴定能够识别癌症特异突变的TCRs;

3.最佳TCR亲和力的选择仍是一个具有争议的问题:值得注意是,Targeting CDR3, the TCR variable region most heavily involved in peptide binding might reduce the risk of off-target recognition by the mature TCR;

4.避免TCR链mis-pairing的风险和GVHD的脱靶活性:敲除内源性TCR。

CAR-T

目前,CAR-T技术已成为癌症免疫治疗中的主力军之一。去年年底,诺华在ASH会议上公布的其向CD19分子的CAR-T(CTL019)在治疗难治、复发急性淋巴性白血病(ALL)方面的2期临床数据极为振奋人心。据韩为东教授介绍,CAR-T实际上是一个“合成生物学”的概念,即将抗体与T细胞绑定起来。截止到2016年1月10日,中国共有25项正在进行的CAR-T临床试验,排在全球第二位。

2016年2月,韩为东教授等人在《Journal of the National Cancer Institute》(JNCI)上发表了一篇题为“Chimeric Antigen Receptors Modified T-Cells for Cancer Therapy”的综述文章,总结了CAR的基因修饰、临床应用、安全性、有效性等问题;讨论了CAR-T疗法在癌症治疗中的挑战以及未来前景。


CAR结构示意图


改善CAR-T疗法的策略

此外,报告中,韩教授还介绍了最近发表在《细胞》杂志上的一篇论文。在这项研究中,科学家们工程改造了一种需要组合激活的T细胞回路(circuit),在这一回路中,对应其中一个抗原的一种合成Notch受体能够诱导对应第二个抗原的CAR表达。这种双受体AND-gate T细胞(dual-receptor AND-gate T cells)只有在肿瘤细胞同时表达两种抗原的情况下才会被激活。体内实验中,这些T细胞展现出了精准的识别与治疗,能够区分出只拥有单个抗原的非目标肿瘤,且有效清除携带组合抗原的肿瘤。[详细]

总结:产业化之难

报告的最后,韩为东教授总结道,目前基因修饰免疫细胞治疗技术还处在从实验室向临床跨越的阶段,临床前研究逐渐成熟,但大多数临床试验还处于早期阶段,离真正的产业化还有很大的困难。要想真正实现产业化和标准化,需要闭环式系统的建立,使之不过度依赖于人,实现可重复性。

附:韩为东教授报告中涉及部分文献

1.Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer.(NEJM

2.Are natural killer cells superior CAR drivers?(Oncoimmunology

3. Efficient transfer of a tumor antigen-reactive TCR to human peripheral blood lymphocytes confers anti-tumor reactivity.(J Immunol

4. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity.(Proc Natl Acad Sci USA

5. Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia(N Engl J Med

6. Chimeric Antigen Receptors Modified T-Cells for Cancer Therapy(JNCI

7. Precision Tumor Recognition by T Cells With Combinatorial Antigen-Sensing Circuits(Cell

8.Efficiency of CD19 chimeric antigen receptor-modified T cells for treatment of B cell malignancies in phase I clinical trials: a meta-analysis(Oncotarget

9. Treatment of CD33-directed chimeric antigen receptor-modified T cells in one patient with relapsed and refractory acute myeloid leukemia.(Mol Ther

10. CD138-directed adoptive immunotherapy of chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells for multiple myeloma.(Journal of Cellular Immunotherapy

11. Effective response and delayed toxicities of refractory advanced diffuse large B-cell lymphoma treated by CD20-directed chimeric antigen receptor-modified T cells.(Clinical Immunology

12. Treatment of CD20-directed chimeric antigen receptor-modified T cells in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma: A early phase IIa trial report.(文献地址

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