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系列 |IVD注册人员是如何炼成的?

2015/11/22 来源:小7
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导读
本文是在IVD这个行业中奋斗8年,早2年混迹于医院检验科的小7之作。


先自我介绍下,笔者在IVD这个行业中奋斗8年,早2年混迹于医院检验科。好了,笔者的背景资料就简单写写了。现在来说说我目前的本行,注册工作。

IVD注册工作环节(高级注册养成记)

早年接触注册的时候,第一感觉是注册就是个文员,基本上就是写资料,交资料。这个感觉来源于我的几位前任同事,他们的日常工作就是坐着写写资料、装订、跑药监交资料,感觉非常轻松。但当笔者真正开始接触到注册工作的时候,才发现这个岗位完全不是这么简单的一份工作。

不同的公司对于注册专员的定义不同,我简单分为初级、中级和高级。

初级注册就是我前面说的一个简单的向客户或研发部门收集资料,然后按照法规要求装订,跑跑药监,上交资料;

中级的,我给他的定义是了解一定的产品背景知识,能根据产品的技术背景,依据客户或者研发提供的资料以及法规的要求对资料进行修订,能依据产品特性,直接与审评交流等;

而高级注册,我给他的定义是一个小号的管代,能从研发阶段开始,到最后的注册申报拿证,可以一条龙服务,可以完整监控整个过程,甚至于可以一个人完全独挡一面,独自完成整个过程(这一点我个人是不太赞同的,我们还是比较强调团队作业。但能做到这一点的话,我可以说这人的注册工作基本是毕业了,同时他的研发能力也是非常强的,这种人才各大企业一定要挖哦)。

下面我就来说说注册的各个环节,为了节约时间,我直接按照高级注册养成记来叙述了:

1.研发立项:这个环节,很多公司是不需要注册人员参与的。但是对于一个比较优秀的注册来说,这个环节是必须参与。我个人觉得这个环节中,注册给予到研发的支持包括,市售有证产品的种类数量,主要竞争对手的性能指标,依据法规要求,需要产品达到的一些技术指标、有效期、最优的保存条件等,同时需要在产品立项时,指出产品存在的风险点。

2.研发过程中的评审:对于研发工程中发生的设计改变或者其他变动,注册人员应该及时提出风险控制预警,这其中包括如果变更原料供应商,变更原料,变更适用机型,降低产品性能指标等。

3. 研发完成输出:一个优秀的注册人员,此时他的技术优势就可以体现出了。项目研发输出完成,需要有专业的技术人员对这个产品的性能指标进行评价。如果注册对产品非常了解,完全可以由他自己完成这个产品性能的验证工作。此外,作为一个优秀的注册人员,需要对此时产品的各项资料进行审核,并指导客户或者研发完成撰写工作。当对方能力不够,项目非常紧急时,可以与客户或者研发技术人员共同完成资料撰写。这些对注册人员的技术背景是个很大的考验。研发完成时,不仅仅是对产品性能指标进行一个简单确认,也需要输出说明书、技术要求。以及原料研究、性能评价、稳定性研究的方案。

4.试生产:对于IVD产品来说,试生产至少是3批产品。生产量的安排,首先是需要根据法规的要求,其次是根据性能评价方案,稳定性方案,原料研究方案等的要求,最后还需要考虑下实验的失败率,这个是个经验值。综上可以考虑出一个比较实际的生产量安排。接下来需要协调生产质量等的时间,包括人员、仪器等。同时该阶段,也可以简单的排出一个注册时间表。注册时间表的分配方式我会在日后单独说明。

IVD注册说明书、技术要求

关于说明书、技术要求,我相信各位写的比我多。这里只提醒各位一点,这两个文件定稿时,一定要多方讨论,特别市场销售等直接面对客户的部门,以免后期不必要的扯皮。

说明书、技术要求基本定稿后,生产和质量会相应的完成质检规程、工艺规程等文件。这时需要注册的同事仔细核对其中的步骤,是否合理。同时如果有能力的话,可以考虑如何修订,以最大限度减轻生产质检同事的工作量。

接下来就是原料研究了,这里需要提醒各位的是,如果一个原料有两个以上的供应商,则所有原料在完成单一研究后,还必须安排不同组合,做交叉试验,以证明不同组合的原料是适用于该产品的。

性能评价部分,是笔者觉得工作量最大的环节,但同时也是最简单的环节。不同的产品可以参照不同的指导原则进行安排。如果没有指导原则,可以参见审评前几年发的性能评价的征求意见稿。这里我需要提醒各位,仪器使用、人员安排等,请自行酌情安排,不要让大家过于操劳,适当的休整还是需要的。

稳定性研究,需要注意的是目前稳定性研究已经不单单是试剂盒本身的了,还有针对样本的稳定性研究。另外针对运输稳定性,方案如何制定,如何实施,各企业要按照实际情况酌情考虑。笔者在此,只提醒各位要考虑快递时限。

对于定量产品来说,还有一个溯源的过程。溯源我记得娜姐写过一篇文章,笔者在此就不再多说了,欢迎各位去娜姐的专栏拜访学习。

近年来,审评中心针对不同的产品出了很多的指导原则,我个人不建议大家死记硬背,但是多看看是必须的,近几年的指导原则的感觉是越来越严格,大家要多总结其中的共同点,举一反三,这样效率提高的同时,人也会觉得轻松。

IVD注册检测那些事儿

在新版法规出台之前,IVD的注册检测是晚于临床试验的,但是在新版法规出来之后,IVD的注册检测的重视度被提高了,被安排在了临床之前,也就是说如果试剂的注册检测不过关,那么这个临床也就先不用做了,可以打回研发,继续开发去了。

注册检测对于很多RA来说,不算很陌生,但是我比较想问下,有没有人全程参与了注册检测的过程。

IVD:送检——试验——报告

“送检——试验——报告”中还包含了很多沟通的过程。

不同的检测所,对于送检的要求不同,各大检测所的网站上都会列明所需资料。这其中各位RA们只要做到检查核对,不漏盖公章即可。就算漏了一些资料,只要不是太重要了的,各检测所的老师们都会让大家过关的,在检测的时候,把资料补上就行了。

接下来就是试验的过程了,很多时候,由于产品特性的关系,检测所的老师会要求厂方指派相应的工程师前往共同完成试验。这其中检测工程师的选择就是一个难点,一般情况下,我公司的产品检测,都是我自己完成。但由于产品的复杂程度,不可能要求每个RA都有这个能力,那么对于检测工程师的选择就很重要了。假设两位工程师,一位精通技术,一位善于沟通,当然,如果有个全能选手,那最好了。这样的情况下,我会依据我和检测所老师的沟通情况,派不同的工程师前往,简而言之,就是投其所好。大家有共同语言了,有些事情就好商量啦。如果对检测所的老师不太熟悉,建议挑选善于沟通的工程师前往。

检测过程中,对于参考品的选择也是一个比较麻烦的事情。有国参的时候,必须选择国参,但可能在公司送检的时候,相应的国参可能是没货,这个时候,我给大家的一个建议是可以和中检商量下,选择与之签订科研协议的方式,让你们的产品送去中检完成注册检测。另外一点,大家在做注册规划的时候,可以早先买一些国参,以便后期的注册检测使用。

对于提供企参的产品来说,需要准备好相应的溯源资料,这也是这些年来,检测所比较关心的问题。

试验过程中,检测所的老师们可能会要求修订产品的技术要求(以前是产品质量标准),一般这个可以协商一下,我接触到的一些检测所的老师都比较好说话,一般他们都会站在企业的角度上,为大家设想。这之中,还是那句话,沟通很重要。

最后说说报告,在试验完成后,检测所会根据技术要求和最后的试验数据,出具两份一致的技术要求和产品预评价报告,这其中的一份是上交CFDA的,一份企业留存。各位RA们要做到的就是仔细核对。

另外需要提醒大家的是,不同的检测所对于试剂盒剩余效期的要求也不同,特别是中检院,要求比较高,建议大家在送检之前与检测所做好相应的沟通。

好了,笔者今天就先写到这儿,先行退下看文档去了。下回书咱说道下各位觉得最麻烦的临床试验环节。

临床的事儿

在一些规模比较大的公司中,他们有专业的临床团队,但是对于一些小公司来说,临床专员就是RA兼任的。所以笔者个人觉得如果需要做到一个高级注册人员,临床环节的参与是必须的。

做临床,首先需要筛选合适的医院,这个很多企业是通过自己的销售团队或者市场团队去筛选。这个也无可厚非,由他们去筛选的医院,一来可以完成项目的的申报,二来可以为日后的上市做准备。对于医院的选择,需要做的就是确认资质及地域选择,首先是否为临床试验基地,其次考核试剂是否涉及到不同地域的差异。

确认基地后,需要准备伦理审核资料。伦理资料中最难的一项就是临床方案的撰写,一般来说,临床方案中,需要注意几个点:一是对比试剂的确认,这个需要在事先做过一些小临床对比,以确认对比试剂的合理性;二是统计方法的选择,对于定量和定性两种情况,统计方法的选择是不同的;定量需要选择线性相关,定性需要做kappa检验;三是对于入组样本的选择,这些需要根据产品的实际情况进行调整;四是样本量的选择,三类产品1000例,核酸等可以缩减至500例,二类产品200例;五是对于样本的确定,如果是血清与尿液样本,则必须按照两个样本类型,完成临床。如果是血清和血浆,则可以选择部分同源的样本进行试验,这个比例视不同的产品进行调整。在临床方案中,如果觉得很多东西无从下手,可以多参照下相关产品的指导原则。

临床过程中,需要做到样本信息收集完整,如时间、病例号、临床诊断等。对配套仪器进行确认,考核试剂和对比试剂的结果要保存完整,这在临床监查中需要注意。

临床结束后,需要出具相应的临床报告,临床报告的主体应与临床方案一致。同时需要提供相应的临床数据登记表。

在临床的方案和报告等文档中,涉及到医院加盖公章的,一般选择为基地章或医院公章。另外申报资料都要加盖骑缝章。

就此笔者的养成也算是基本告一段落了,后面还有一篇沟通的重要性,算是注册养成的收尾吧。

注册申报过程中的沟通

我在写注册养成记之一的时候,就提到过一句,产品注册是一个团队作业,不是一个人单兵作战(我曾经提到过一个高级注册人员,是一个可以独立的从研发开始,完成到最后注册申报,产品上市的人员。其实这样的人员,我个人认为是VP级别,在公司成立之初非常需要,但是当公司发展壮大后,注册申报还是需要团队的,团队意识非常重要)。

好了,言归正传,还是来说说沟通。

举例说明:一个项目准备开始启动后,RA最早介入的时间是在项目立项之时。此时,对于这个项目来说,市场销售的同事是正方,作为生产质量研发注册的同事来说是反方,公司高层一般会作为最终的决策者。在会议中,正方同事的出发点一定是研发快,成本低,质量好,申报无发补、一次性过关。而对于反方来说,立场基本是研发的团队人员少,质量要好,成本就会增加,同时申报中,一次性通过率估计只有1%。这样的情况几乎每次都会发生,背后的原因是大家的出发点不同,也就牵扯到了沟通的有效性。如果我们的正方同事可以收集一些竞争对手在产品性能等的信息,同时会给我们的研发同事一个清晰明了的要求。而我们的反方同事可以在立项会议前,多搜集一些项目信息,同时可以整理下自己的过往经历,提出一些比较有效的要求。这样一次立项会议中,大家的出发点就站在基本一致的情况下,最终出来的沟通结果,就是如果要完成这样一个项目,需要公司提供哪些资源。对于公司高层来说,他们衡量起来也方便简洁,这才可以算是一次有效沟通后的成果。

在产品申报过程中,与内部及外部沟通最多的一定是我们的RA人员,与内部的沟通相对来说简单一些,但是与外部沟通时,我觉得很多RA人员不会有效沟通。特别是在与检测所,临床科室,药监局老师的沟通中。在此,我来说说我之前的一些经验。检测所中,需要注意更多的技术环节内容,如果自己没有把握,可以和老师约好时间,派技术工程师前往回复,前提是一定要预约,因为目前检测工程师的忙碌程度可能是大家想象不到的。

临床科室中,最好是可以提前预约,但有时这个很难做到,所以大家可以多查查科室主任在门诊的时间,去门诊科室找主任们约时间,切记不要在科室的主任门诊下来后,还要和主任说这说那,简单打个招呼,约时间,后面主任对你的印象会越来越好。

最后来说说CFDA的审评老师们,这是RA们最怕面对的一关,其实不用太担心,可以有一些很简单的办法,比如刚刚开始,领导安排任务需要去审评咨询,你可以先写一份清单,写好需要咨询的问题,和资深的RA讨教下如何咨询,如何最合理的向审评老师说出自己的问题,如果没有资深RA,没有任何问题,可以找你的领导,我相信领导们对于这样勤劳的RA,一定会耐心解答。

对于审评的咨询,一定要言简意赅,不要耽误对方太多的时间。

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