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诺奖炼成记:“理科女”遇“伯乐”,双剑合璧创造乐疾宁

2015/01/06 来源:艾美仕
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导读
每一种药都是伪装的毒,16世纪内科医生帕拉赛苏斯如是说。但是癌症的化学疗法在消灭癌细胞的痴迷中,却逆向应用了帕拉赛苏斯的逻辑:每一种毒可能都是化了妆的药。


格特鲁德•伊莱昂

导读中的这段话来自于《众病之王——癌症传》的表述,起码可以从癌症治疗的发展史里看出来,癌症的早期治疗正是一种“以毒攻毒”的过程。

在癌症之中,最为可怕和广为人知的癌症就是“血癌”,也就是白血病。与其他癌症不同,血癌不仅仅是成年人的杀手,每年还有不少儿童被诊断出患有白血病,按照这一疾病的分型,这类白血病被称为“急性淋巴细胞白血病”。

现在,在美国,每年大约有2500个孩子被诊断出血癌,这是最常见的儿童癌症,尤以2-5岁的儿童发病率最高。然而,不令人那么绝望的是,儿童急性血癌的治愈率比较高。但在上世纪60年代之前,急性淋巴细胞白血病可以说是儿童的杀手,而血癌的攻破则要从一个籍籍无名的女科学家讲起。

大萧条下,“理工女”遭遇就业难

格特鲁德•伊莱昂是立陶宛移民的后代,天生有着早熟的科学才智和对化学知识的求知欲。与许多欧洲来的移民一样,她选择了美国上流社会青年并不感兴趣的自然科学领域作为自己求学的方向。1941年,获取纽约大学的化学硕士学位。就读期间,伊莱昂展现出了极高的天赋,她白天去教高中理科,晚上和周末进行试验以完成她的论文。

尽管天赋甚高、能力十足、积极进取,但她仍旧无法找到一份科研实验室的工作。因为当时的美国还处于经济大萧条之中,一个“冷门”专业毕业的女人在当时的美国很难就业。

化学家寻找克癌分子终失败


与此同时,效力于宝威公司(BurrughsWellcome,现在是葛兰素史克公司)生物化学家乔治•希钦斯正在努力寻找能够杀死癌细胞特殊能力的分子。

在上世纪四十年代,虽然DNA的结构还没有被解析出来,但是人们已经知道它含有碱性的芳香杂环化合物:嘌呤和嘧啶。基于已知的磺胺药通过影响细菌吸收营养物而杀菌的机理,希钦斯预测有可能通过破坏核酸的生物合成来达到停止病菌或癌细胞的生长。

他最先锁定的目标是DNA和RNA的前体细胞。但学院派科学家对希钦斯的方法不以为然,戏称其为“钓鱼探险”。希钦斯的一位同事回忆道:“学术界的科学家对这类做法避犹不及。他们认为,没有足够的生物化学、生理学和药物学的基础知识,就尝试化学疗法未免草率。

直到1944年,希钦斯的钓鱼探险连一条“化学鱼”都没有钓到。成堆的细菌培养基堆在他周围,好像一座破败的花园,仍旧没有新药物出现的征兆。

遇“伯乐”千里马,纵横奔驰

这时的希钦斯面临着人手短缺的难题,很多年轻科学家也都不看好这项研究的前景。在眼看科学理想就要破灭时,希钦斯结识了伊莱昂。格特鲁德•伊莱昂也借此机会一头扎进合成化学领域。

与“伯乐”联手之后,伊莱昂从寻找可抑制DNA合成的化学物质着手,又加入了自己的改良方法,并专注地研究一类叫嘌呤的化合物。嘌呤是环状分子,因其中心的六个碳原子参与构建DNA而为人所知。她认为在六个碳原子中的每一个,加上不同的化学侧链,就能产生几十种新的嘌呤变体。

伊莱昂合成的新分子是种奇特“旋转木马”组合。其中一种分子2,6—二氨基嘌呤即使给动物进行微量施药后发现,其仍极具毒性,另一种分子则闻起来像是提纯过一千次的大蒜。

直到1951年,伊莱昂终于找到了一个叫作6-巯嘌呤的分子变体。

希钦斯和伊莱昂用干酪乳杆菌试验了100多种嘌呤类化合物以检测生物活性,6-巯嘌呤也在其中。伊莱昂欣喜地发现,用一个硫原子取代次黄嘌呤上的氧原子的6-巯嘌呤是一种很好的嘌呤抑制剂。正是因为化学结构与次黄嘌呤相似,6-巯嘌呤能竞争性地抑制次黄嘌呤的转变过程,干扰细胞内DNA的生物合成,从而阻止癌细胞分裂。

其实当时嘌呤类化合物很少被研究,而且只有少数的嘌呤以铜和银盐的形式被纯化结晶分离出来,伊莱昂算是率先运用那时还很少见的质谱仪等最先进的仪器集中研究嘌呤类化合物,这个研究成为了她今后科学研究生涯的焦点和方向。

“双剑合璧”,6-巯嘌显奇效

临床测试随后在纽约的斯隆凯特林癌症研究所展开,奇怪的是这一新化合物一直对狗有奇特的毒性,临床研究在动物实验上的就卡住了。

后来,陆军军官科尼利厄斯•罗兹从化学战争部首长的职位离职退役,担任纪念医院及其附属研究所主管,由此确定了战场上的化学战与人体内化学战之间的联系。有毒化学物质的灭癌性质吸引着罗兹,他积极促成纪念医院与希钦斯和伊莱昂位于伯勒斯•维尔康的实验室的合作。仅几个月,6-巯嘌呤就通过了培养皿中的细胞测试,之后,被寄往医院用于人体测试。

第一个目标便是当时备受学界关注的罕见肿瘤——急性淋巴细胞白血病。20世纪50年代早期,两位内科医学家约瑟•布亨纳和洛伊丝•玛丽•墨菲在纪念医院启动了一项临床试验,对患有急性淋巴细胞白血病的儿童使用6-巯嘌呤。

6-巯嘌呤产生的快速疗效震惊了布亨纳和墨菲。经常是治疗后几天之内,骨髓和血液中的白血病细胞就会减少、消失。临床目标顺利实现。

1953年,6-巯嘌呤通过了美国食品和药品管理局批准上市。这是一个现在无法想象的高速度。此时距6-巯嘌呤被合成出来仅仅两年,临床测试也仅进行了十个月。

这款后来被命名为“乐疾宁”的化疗药物至今仍在广泛应用,其适应症一直在不断扩大,现在还可以用于治疗罕见病——克罗恩氏病。

1988年希钦斯和伊莱昂与英国科学家布莱克共同获得了当年的诺贝尔生理和医学奖。诺贝尔奖评审委会评价他们的工作有“基础性的重要意义”,因为他们开拓了药物的理性设计与合成:有选择性地进行有特定结构的药物分子合成。

在颁奖仪式上,伊莱昂谈起乐疾宁的贡献时谈到,在二十世纪四十年代,急性淋巴细胞白血病的儿童的平均无进展生存期是3到4个月,而到了80年代,长期的治愈率达到了约80%。这个治愈率的巨大提高主要是由药物的化学疗法的发展带来的,而不是因为放射疗法或者手术疗法的进步。

刻不容缓,屡创佳绩

后来的形势一发不可收拾,拥有神一样的队友,在希钦斯和伊莱昂继续合作的30年中,异常高产。为宝威公司研制出了很多重要药物:除了6-巯嘌呤,还研制出了抗疟疾药物达拉匹林;防止器官移植排斥作用的依木兰;治疗痛风的别嘌醇制剂;治疗脑膜炎,败血病,呼吸道,尿道感染的增效磺胺以及第一个抗疱疹性败血症的阿昔洛韦。

他们的工作甚至为后来的抗艾滋病的药物AZT研发开创了道路。后来每当希钦斯做报告时都会提到他最美好的研究生涯就是伊莱昂给他做助手的那段时间。

希钦斯和伊莱昂分别于1998年和1999年先后去世。他们的同事,梅约医学院的威士波姆博士后来说,“这两位科学家的研究生涯代表了二十世纪药物研究的一个缩影。我不认为还能找到比他们更完美的楷模了。”

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