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中山大学颜光美教授专访:病毒M1究竟走到哪一步?

2014/10/17 来源:南方都市报
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导读
近日,广州中山大学中山医学院颜光美教授课题组研究发现天然病毒M1能选择性地感染并杀伤包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种体外培养的癌细胞,而对正常细胞无毒副作用。这样的结果在网上引发了很多质疑。日前,南方都市报对颜光美教授进行了专访,了解了这些研究的真实现状。


如果把研发抗癌新药的过程比作10公里长跑,中山大学药理学教授颜光美认为,他带领的团队顺利跑完了第一公里。颜光美的实验团队在全球内首次发现,在自然界存在的病毒M1具有选择性杀伤多种肿瘤细胞的特性。这是否意味一种新的抗癌疗法有望在未来诞生?现在的癌症患者有无希望受益于此?昨日,颜光美在中山大学北校区的办公室内,详解了这一研究结果的热点问题。

对三种癌细胞杀伤作用最明显

颜光美团队在小鼠和人体肿瘤组织上进行的实验显示,M1对肝癌、结直肠癌、膀胱癌细胞的杀伤作用最明显,对黑色素瘤、脑癌和前列腺癌等癌细胞也起作用。

更为关键的是,实验团队找到了M1病毒靶向杀伤癌细胞的特征物———锌指抗病毒蛋白(ZAP)。研究显示,69%肝癌组织、52%结肠癌组织、61%的膀胱癌组织表现出ZAP的低水平。这意味着,若新药成功研发,病人可以先通过检测,确定体内癌细胞缺乏ZAP,便可以进行病毒溶瘤治疗,提高有效的可能性。

实验结果写成论文,发表在10月2日的美国国家科学院院刊(下简称PNAS杂志)上,国内媒体报道后引起轰动。

不是颠覆现有治疗方法,是补充发展

“我们现在已经完成实验室阶段,有充足的研究资源和好的研究条件,争取用3年左右时间完成临床前阶段的研究工作,取得一期临床试验的许可证,M1病毒便能用于自愿参与试验的患者身上,这是理想情况下最快能用于人体上的时间了。”颜光美说。

按照法律规定,新药研发需通过科学研究、临床前、用于人体的一、二、三期临床试验等阶段,才可以上市销售,用于临床治疗患者。一期临床试验考查药物的安全性,二期考查药物的有效性,三期试验用数量更多的实验样本进一步研究,上市后还要在临床中进行大规模的研究,验证药效。

“我对这项研究的可信度很有信心,实验本身的科学证据充足,但面对外界要冷静。”颜光美不同意这是对现有治疗癌症方法的颠覆一说,他更愿意称为“对现有癌症治疗方法的补充和发展”。目前,治疗癌症的临床疗法包括手术切除、物理放射、化学药物治疗等,靶向药物也属于化学治疗,只是药物对正常细胞的毒性没那么强,但仍然有耐药性等问题。

“研发药品的每一步都要如履薄冰。”颜光美曾在美国药厂实验室工作,在那里一个新药的平均研发期是10年,花20年去研究也是常事。新药研究面临的不确定性很多,而且与其它领域的研发不同,药品研发还有安全性、有效性等门槛,一步跨不过去便悉数归零,因此是高投入高风险的研究领域。

“现在还处于实验室阶段,不能用于病人身上”

“现在还处于实验室阶段,不能用于病人身上,这有严格的法律规定。”前日晚上十一点,颜光美还在电脑前逐一回复了286封来自患者亲友的咨询邮件。作为论文的两位通讯作者之一,身兼学术和行政领导职务的颜光美公布了自己的邮箱,以收取国内外科研同行的咨询,没想到收到大量病患咨询邮件。

他很理解患者亲友见到一线曙光的急切心情。有些来电者不能理解,“我给你签字画押,完全自愿行不行”,他花了半小时给对方解释,现阶段用于病人身上,不管结果如何,均触犯法律。电话也是响个不停。在接受采访的一个小时中,他的手机响了四五次,电话中他连说“有最新进展一定会及时公布”。

实验发现了啥

M1病毒能选择性杀伤多种肿瘤细胞,不会损伤正常细胞

对肝癌、结直肠癌、膀胱癌细胞的杀伤作用最明显,对黑色素瘤、脑癌和前列腺癌等癌细胞也起作用。

找到M1病毒靶向杀伤癌细胞的特征物--锌指抗病毒蛋白(ZAP),若新药成功研发,病人可以先通过检测,确定体内癌细胞缺乏ZAP,便可以进行治疗。

研究进行了两种病毒感染正常细胞的实验,一是同一器官的癌细胞和正常组织细胞的对比实验,二是包括心脏、肝、肠管、血管等7种人体主要器官组织的正常细胞感染M1的实验,均未发现M1病毒对正常细胞有损伤作用。

已发现的作用仅局限于实体瘤。

哪些有待验证

在动物身上实验的效果有待实验研究。

对人体毒副作用、耐药性等问题是临床试验需要考察的内容,现阶段实验室试验尚未涉及。

肿瘤扩散和转移后,M1病毒是否有效,对血液肿瘤是否有效,仍需进一步实验研究。

研究历程

23人参与研究 来自多个学科

“单一学科或者几个人的小实验室都不可能完成这个实验。”在颜光美30人的实验室团队中,有23人参与M 1病毒研究,他们来自分子生物学、药理学、病理学、病毒学、临床肿瘤科等多学科,包括博士研究生、临床医生和技术员,例如从患者身上取肿瘤活体组织需要中山大学肿瘤医院医生完成,病理学分析鉴定由中山一院负责。“多学科合作的胸怀、组织协调的能力,对科研创新必不可少。”

论文发表前一个月,实验室团队已申请了国家和国际的专利,这是完全由中山大学自主研发的知识产权。

2004年开始,颜光美便着手筹备主持生物制药的抗癌研究。他的研究思路套用俗话,便是中国传统的“以毒攻毒”。2007年,实验团队利用一种霍乱毒素细菌,产生有毒蛋白质,诱导脑癌肿瘤细胞降低恶性程度,分化成类似于正常细胞的细胞,论文也是发表在PNAS杂志上。这次M1病毒特性的发现,则是另一套称为“溶瘤病毒”的抗癌功夫。

为什么没发在Nature或Science

颜光美认为,PNAS作为综合性期刊,在学术界中已经有很大影响力,在生物学领域中属于权威杂志,引用指数足够高,他在美国的导师也很喜欢在PNAS上发文章。

PNAS的审稿非常严格,论文投稿后只有一次修改机会,修改后要么发表要么淘汰,负责提出修改意见的是该领域世界级的学术权威。

颜光美介绍,一般情况下,PNAS给一篇论文的正文篇幅是6页,颜光美团队发表的这篇有9页正文(含6张图表)和10页的补充数据,是作为这期杂志的重点论文来推出。

更为人熟知的Nature和Science杂志,一般只给论文4页正文的篇幅,最多只给4张图表,讲求短小精悍,颜光美希望论文发表能呈现一个完整的学术项目故事。

对话

暂未发现损伤正常细胞 新药或是注射剂

南都:实验进展如何?

颜光美:研究进行了一系列体外测试、小鼠体内的肿瘤模型测试以及取自患者的肿瘤活组织测试,下一步,实验人员会将M1病毒用于灵长类动物身上进行实验。我设想,新药会是动脉或静脉注射剂。从已有资料来看,这项研究的前途很好。我们还有其它技术证据支撑,等相关实验到达完成阶段,还会有论文发表。

南都:病毒进入人体后,人体的免疫系统对病毒进行攻击,产生抗体,如何让病毒绕开人体免疫系统的攻击?

颜光美:人体产生的抗体会在两星期后将体内病毒“赶出体外”,M1病毒的疗法设想是两个星期内分3至4次注射,病毒有足够时间钻入癌细胞体内,通过扩增裂解方式杀伤肿瘤细胞,产生的子代病毒又能感染周围的细胞。抗体清除体内未感染癌细胞的病毒,不影响已经“打入敌后”的“病毒卧底”工作。

南都:M1病毒是否会感染正常细胞,引起其它疾病或产生毒副作用?

颜光美:自然界存在的病毒中,只是一小部分会对人体致病。M1病毒只在马和猪之间传播。 研究进行了两种病毒感染正常细胞的实验,一是同一器官的癌细胞和正常组织细胞的对比实验,二是包括心脏、肝、肠管、血管等7种人体主要器官组织的正常细胞感染M1的实验,均未发现M1病毒对正常细胞有损伤作用。因此推断,M1病毒治癌对正常细胞没有毒副作用。

而且,对人体毒副作用、耐药性等问题是临床试验需要考查的内容,现阶段实验室试验尚未涉及。即使日后实验发现对人体产生某些副作用,权衡轻重,只要利大于弊,依然还有临床应用价值。

南都:M1病毒能否治疗非实体瘤?对肿瘤转移和扩散的治疗有何作用?

颜光美:我们研究中,M1病毒已发现的作用仅局限于实体瘤,因为中国90%的癌症病例都是实体瘤,所以这是我们团队首选的实验对象。肿瘤扩散和转移后,M1病毒是否有效,对血液肿瘤是否有效,这些都是未来进一步实验研究的方向。

我们现在是用天然病毒进行实验,未来在研究清楚病毒的结构和功能后,根据它的抗癌机制,可以通过分子生物学技术,改建工程病毒,将可能产生毒副作用的病毒RNA结构部分去除。另一种可能的思路是将病毒改建成只杀伤特定种类癌症细胞的病毒,专门治疗某一癌症,更加精确打击。

癌症研究现状

癌症治疗效果 关键看早中晚期

现在唯一能有效预防的癌症疫苗是子宫颈癌疫苗,对几种HPV病毒感染引起的子宫颈癌预防作用能达到90%以上。但由于我国药监部门的审批等原因,疫苗在大陆地区尚未上市。

所有癌症的发病机理,现在都还是不清晰。还有相当一部分的子宫颈癌是疫苗无法预防。

癌症治疗的效果,关键看恶性肿瘤的早中晚期,与癌症类型的关系相对较小。早期的即便是发病率和死亡率最高的肺癌,也有80%以上五年存活率。晚期只有20%存活率。五年生存期比例较高的是鼻咽癌、甲状腺癌,原因是这类肿瘤不易扩散。

目前临床治疗效果最差的是晚期的胰腺癌、肺癌、肝癌。有25%的中晚期胰腺癌患者在被确诊后活不过一年。

得益于同M1病毒类似药理,人类开发出针对一些基因突变所引发的癌症的靶向药物。比如说,现在医学发现,中国人所患的肺癌当中,有相当部分通过基因检测发现,它们的EGFR基因出现突变。所以药商们开发出针对此类突变的靶向药物,如特罗凯、易瑞沙,还在继续针对这些突变致癌基因,开发后代的靶向药物,但它们的作用和M1不同,不同点在于长期使用该类靶向药物后,容易出现耐药现象。

溶瘤病毒治疗

通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造,制成特殊的溶瘤病毒,利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷,从而选择性地感染肿瘤细胞,在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。

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