哈佛医学院:抑制这种酶,你或许能成为“运动健将”中最瘦的仔
2020/08/21
哈佛医学院最新研究:阻断脯氨酰羟化酶3(PHD3)的产生能够增强小鼠的运动耐力并促进脂肪代谢。

糖和脂肪是为细胞、组织和器官提供动力的主要燃料。对于大多数细胞而言,糖是首选的能源,但当营养缺乏时(例如饥饿或过度劳累),细胞将转而分解脂肪。细胞如何响应资源可用性的变化来改变其新陈代谢的机制尚未完全被阐明,但是最新的研究揭示了一种增强运动耐力的“特殊”机制。


最近,美国哈佛医学院的研究人员发现,阻断脯氨酰羟化酶3(PHD3)的产生能够增强小鼠的运动耐力并促进脂肪代谢。PHD3在感知营养物质供应和调节肌肉细胞分解脂肪能力方面具有关键作用。相关成果发表于《Cell Metabolism》上。


doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.017

先前的研究表明,在正常条件下,PHD3会对ACC2这种酶进行化学修饰,从而阻止脂肪酸进入线粒体分解为能量。在本研究中,研究人员发现,PHD3和另一种酶——AMPK可同时控制ACC2的活性,以调节脂肪的代谢,具体取决于能量的可用性。

研究小组发现,在富含糖的条件下生长的分离小鼠细胞中,PHD3化学修饰了ACC2以抑制脂肪代谢。然而,在低糖条件下,AMPK激活并在ACC2上进行相反的化学修饰,从而抑制PHD3活性,并使脂肪酸进入线粒体分解为能量。


小鼠组织中PHD3介导的ACC2羟基化

这些观察结果在被禁食以诱导能量不足的模型小鼠中得到了证实:与喂食的小鼠相比,禁食小鼠的骨骼肌和心肌对ACC2的PHD3依赖性化学修饰显著降低,而对ACC2的AMPK依赖性化学修饰增加。

接下来,研究人员使用不表达PHD3的转基因小鼠探索了抑制PHD3活性的后果。由于PHD3在骨骼肌细胞中的表达最高,并且先前已证明AMPK可增加能量消耗和运动耐力,因此该团队进行了一系列耐力运动实验。

研究人员训练了PHD3缺乏的年轻小鼠在倾斜的跑步机上跑步。结果显示,与正常小鼠相比,缺乏PHD3的小鼠运动时间延长了40%,运动距离增加了50%。而且,这些小鼠能更快达到最大耗氧量(VO2 max)——这是有氧耐力的一种指标。此外,PHD3缺陷小鼠的肌肉脂肪代谢率也增加了,而且脂肪酸组成和代谢曲线也发生了变化。


PHD3缺失会增加运动能力

更令人兴奋的是,研究发现,在某些癌症中(例如某些形式的白血病),突变的细胞表达的PHD3水平明显降低,并消耗脂肪以促进异常生长和增殖。那么,控制这种途径是否能成为治疗此类癌症的潜在策略?同时,这种尝试也有助于为其他领域的研究提供信息,例如肌肉疾病。

作者强调,要想知道PHD3是否可以在人体中被操纵,还需要在各种情况下进行进一步的研究。然而,尚不清楚PHD3的缺失是否会引发其他变化,例如体重减轻、血糖和其他代谢指标的改变,这也是该小组目前正在进行的研究内容。

总结来说,更好地了解这些过程和PHD3功能的潜在机制,有朝一日有助于解锁在人类中的新应用,如成为治疗肌肉疾病的新策略等。

参考资料:

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.017

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