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【直播】胡志斌:中国出生队列建设和应用思考

2017/10/27 来源:生物探索
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导读
2017年10月27-28日,西安全球硬科技创新大会首场论坛——第四届中国药物基因组学学术大会暨首届中国个体化用药-精准医学科学产业联盟大会在西安曲江凯悦酒店拉开帷幕。南京医科大学副校长胡志斌教授在会上做了《中国出生队列建设和应用思考》的报告。


2017年10月27-28日,西安全球硬科技创新大会首场论坛——第四届中国药物基因组学学术大会暨首届中国个体化用药-精准医学科学产业联盟大会在西安曲江凯悦酒店拉开帷幕。本次大会以“药物基因组助力未来健康”为主题,吸引国内生命科学领域的多名院士、专家和企业界代表齐聚西安,就药物基因组学的前沿技术与产业落地进行研讨与交流。南京医科大学副校长,南京医科大学生殖医学国家重点实验室主任胡志斌教授在会上做了《中国出生队列建设和应用思考》的报告。

胡志斌教授长期致力于复杂疾病的分子流行病学的研究,近年来通过基因功能筛选和人群研究相结合的研究策略,揭示了无精症及先心等复杂疾病发生的分子遗传学机制;关注精子发生和癌症形成的诸多相似性及其相似的物质基础:癌-睾丸蛋白,系统鉴定癌-睾丸蛋白并描述其作用特征和用于癌症分子分型和个体化诊疗的作用。

以下是胡志斌教授报告的具体内容:

在精准医学的范围内,队列建设会成为大家进行个体化用药精准医学的一个平台,至少是基础研究可以在上面开展。

我来自与生殖医学重点实验室,生殖健康现在面临越来越多的挑战。有些研究认为生命早期暴露影响整个生命周期的健康,也就是成年人的健康,跟很多慢性疾病都有关系。当我们研究个体化药物直接作用于人的研究,这方面是复杂的,有暴露复杂性,传递整体性的问题。我自己特意提出来的传递整体性方面的问题,以前我们做出生队列只做母婴,但是现在知道爸爸也很重要。各种各样复杂的基因环境交互作用,模式动物研究与人群研究的相互验证,需要两种交叉,尤其是人群研究。这还涉及到社会等其他因素的影响。另外人群横断面研究有局限性,它不能分析功能和指标的动态变化,检测的时间窗很重要。因此,一个出生队列以家庭为单位,综合考量各种因素是非常必要的。

美国出生队列建设在美国之前很多年的时间点有过,也是部分科学家说能不能把成人队列废除掉,早期暴露很重要,要重建所有的队列。最后由于各种各样的原因,美国的出生队列建设并没有大规模的兴起。而且现在全美队列整合还是有很大的差异性。

中国出生队列建设,是从2014年的双京论坛起,来自国家出生队列实施标准的建议起实施的。我们叫双京论坛,是因为一个在北京,一个在南京的论坛里面提了中国出生队列的实施标准。这几年中国的出生队列建设比较多。很有意义的是出生队列成为一个基础的研究,站上了历史的舞台。当然也有科学家批评,说中国的队列建的太多。我想因为很多队列还没有看见效果,还并不能说太多。我们的出生队列研究中心2017年才正式启动,主要是平台化建设,我们之前有一些自筹经费的预试验。

在这个队列建设启动的同时,有一个新挑战是辅助生殖技术在中国的快速发展。从1988年北医三院诞生中国大陆首例试管婴儿开始,我们现在还没有办法评价辅助生殖带来的远期效应,目前50个出生小孩里面有一个是辅助生殖的。所以这是相当大的一个新暴露,这个暴露包含哪些?将来很多依靠辅助生殖,还有各种各样的技术处理,操作甚至PGDPGS的检测带来一些试剂的影响等等,这些因素属于新的暴露。

这是出生队列最简版的设计,全国20多个中心,一些城市中心进行得更早。我们辅助生殖和自然因素齐头并进,辅助生殖从孕前期开始,从技术处理入手;自然妊娠从孕早期开始。孕中,如果属于辅助生殖,男子还要做一些精子精浆检测。就项目而言,我们随访到3岁,这个项目,辅助生殖需要随访3万家庭。

建一个队列说起来容易,但事实上它是非常系统的工程,实际上细节决定成败。大家都在建队列,但是真正建得好的队列不太多。从医院的角度,我们要把很多事情设计好。人群数据发表的文章很多,但是真正实际涉及到生物检测的没有太多。因为很难做到整体监控,二是如何提高随访率。在出生队列这一块,因为中国的妇幼系统属地化管理,所以做出生队列方面有天然优势。如果把高校和附属医院这种关系运用好的话,这个队列能像医院的日常工作一样去开展,对于后面随访依从性方面也很重要。


细节决定成败,我们介绍一下项目的细节。我们从一开始进行实体化运行,有10名指导员工,还不包含在医院的人员。从一开始我们就有一个类似云端,这样解决了数据的汇交。所有的调查基于IPAD在医院门诊进行。每个星期,专职研究生只做智库和后台管理,不做调查问卷。研究生做智库,每个星期复核一定量的录音记录。在阿里云当中,我们还有一个安全的考虑,所有隐私信息不上阿里云。这种情况下,你在后台可以重建调查端的所有情况,我们最后可以进行后期的设计分析来判断每个问题问得是否合适,这一点我个人觉得非常重要。

其他所有的系统大家可以看到,不同时间点有很多信息要做,不同时间点有很多样本要采,这些不能基于人来管理,而是基于信息化管理。

这是目前各个中心的运营情况,黄颜色是我们的项目覆盖到中国的地方。目前还在处于增长期。我们正式运行才半年,虽然处于增长期,有的中心还没有完全启动。我们每个月增加一千个家庭。辅助生殖和自然妊娠差不多,在同一个地区1:1对应。对于每个中心,能够每天做多少份问卷,我们有现在的标准,不能做多,也不能做的太少。

队列的质量,我们可以在这边小声说一下:孕早期达到50%随访,是很高的了,一直到孕晚期超过90%。第二个完整性方面,早期比晚期差一点。我们中心有很多是省级中心,在这些中心做了辅助生殖,但是这些小孩不一定在那生。所以孕晚期差一点,信息高一点,都在80%以上。作为全国性数据我们认为这是非常理想的。生命早期因素与母婴健康相结合研究,只要有科学家愿意做,我们要考虑我们这个队列是否合适,都可以放在里面,包括伤害,我们也有放问题在里面。

这些暴露包括化学因素、心理因素、社会因素、能力、病毒、细菌感染等,辐射、噪声等极大影响男性精子质量,男性精液质量近年来下降一半,还存在很多未知因素,还有机体因素、生化代谢、激素、菌群等。

为什么要做动态,研究一个问题是在还原某一个时间窗的问题,时间很重要。比如心脏病的研究,在心脏发育阶段的检测心脏病的暴露才有价值,如果他已经有心脏病,那个时候的暴露,和先天性心脏病是否有关我们都有问号,所以时间窗非常重要。

有这么多的东西要测,怎么去测?我们先建立一些平台,比如我们可以测276种农药的暴露组学,对于100微升的尿液近130种元素进行精准检测。代谢组学,我们样本用的量都非常地在意,因为样本都是不可再生的资源。剖腹产做10天的话,我们进来之后从第一天到第十天连续采样,看母亲的母乳喂养和其他的暴露因素,和小孩后面的生长变化会跟这些组群有什么关系。

药物暴露组学与人类健康方面,有很多的信息由于对象不可能很好给你汇报他的药物服用,我们就抓不到这个时间窗。对于我们在先天性心脏病上,我们需要在队列当中去证实和进行验证。还有一个,如果是抽父母血样就非常困难,这件事情我们同样在医院在做,很难。像我们这样的队列,最后能够有信心的不算太多,这里面还有一些流产的材料。

基因环境交互作用和拟人化动物模型方面,我们运气不错, CYP51,是代谢胆固醇,这个基因上面有一个突变。这是花了三年的结果,我们做了基因敲除小鼠模型,100%的那种高效应的比例看不到。我们现在正在队列当中,在先期发育的窗口期,胆固醇,血浆方面再进一步验证。所以你真正要去做基因环境交互作用,还要进行队列建设,这样你才有时间点的暴露,这个工作我个人认为比较重要,它第一次回答胆固醇在心脏发育中的作用,之前只说了叶酸。

备注:内容根据速记整理,未经嘉宾本人审核。

大会信息:

名称:中国药物基因组学学术大会暨首届中国个体化用药-精准医学科学产业联盟大会

时间:10月27日至28日,上午9:00-12:00,下午1:45-6:00

地点:西安曲江凯悦酒店大宴会厅

主办:中共西安市委、西安市人民政府、中国药理学会药物基因组专业委员会、中国个药联盟

承办: 西北大学、国家微检测系统工程技术研究中心、陕西基因检测精准医学示范中心、陕西佰美基因股份有限公司、陕西省国际医学交流促进会、西咸新区科统办

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